2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、腸道液體分泌和腸動力異常伴隨著多種疾病的發(fā)生。液體分泌過少以及腸動力功能不足會導致糞便中含水量的降低進而引起便秘,而液體分泌和腸動力過強則會導致分泌型腹瀉的發(fā)生。氯離子通道在腸道液體分泌和腸動力調(diào)節(jié)中具有重要的作用。大量的研究顯示腸道內(nèi)參與液體分泌的氯離子通道主要是囊性纖維化跨膜電導調(diào)節(jié)因子(cysticfibrosis transmembrane conductance regulator,CFTR)和鈣激活氯離子通道(calcium

2、-activated chloride channels,CaCCs),而參與腸動力調(diào)節(jié)的氯離子通道是TMEM16A型CaCC。CFTR是一種cAMP依賴的氯離子通道蛋白,在哺乳動物呼吸道及胃腸道等多種與分泌和吸收相關(guān)的上皮細胞內(nèi)廣泛表達,對跨上皮液體轉(zhuǎn)運、鹽類運輸和離子濃度調(diào)節(jié)等具有重要的作用。CaCCs是廣泛存在多種組織和細胞的氯離子通道,參與了眾多的生理功能。功能研究結(jié)果顯示存在多種類型的CaCCs,目前得到確認的只有TMEM16

3、家族的兩個成員TMEM16A型CaCC(又稱ANO1)和TMEM16B(ANO2)。CFTR和CaCCs作為包括便秘和分泌型腹瀉等在內(nèi)的多種與液體分泌相關(guān)的疾病治療中靶標地位近年來受到廣泛關(guān)注。最近,本實驗室從天然化合物中發(fā)現(xiàn)了大量的屬于不同結(jié)構(gòu)家族的CFTR和CaCCs調(diào)節(jié)劑,其中包括四種黃酮類活性化合物5,7,3’,4’-四甲氧基黃酮(5,7,3’,4’-Tetramethoxyflavone,TMF)、白楊素、川陳皮素和5,7,3

4、’,4’,5’-五甲氧基黃酮(5,7,3’,4’,5’-Pentamethoxyflavone,PMF)。初步研究發(fā)現(xiàn)上述4種化合物對CFTR、TMEM16A和上皮型CaCCs氯離子通道活性具有不同的調(diào)節(jié)作用。本實驗室2011年已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有些黃酮類化合物如歐前胡素對CFTR和TMEM16A氯離子通道具有相反的調(diào)節(jié)作用,因此本研究系統(tǒng)分析了上述活性化合物對CFTR和CaCCs氯離子通道的調(diào)節(jié)作用。
  主要實驗結(jié)果:(1)發(fā)現(xiàn)白楊素(

5、chrysin)、TMF和PMF能夠以劑量依賴的方式激活野生型CFTR(Wt-CFTR)氯離子通道活性,EC50值分別為30.63±0.26μM、9.06±0.15μM和11.35±0.18μM。上述三種化合物對CFTR氯離子通道的激活作用活性呈現(xiàn)出快速、可逆、FSK依賴性的特點。進一步研究顯示上述三種化合物對CFTR氯離子通道的激活作用能夠被CFTR選擇性抑制劑CFTRinh-172和GlyH101徹底抑制。(2)小鼠結(jié)腸粘膜短路電流

6、實驗中,白楊素、TMF和PMF均能以劑量依賴方式激活由CFTR氯離子通道介導的跨小鼠腸粘膜短路電流,而且這種激活作用能夠被CFTR選擇性抑制劑CFTRinh-172完全抑制。(3)熒光淬滅功能測定結(jié)果發(fā)現(xiàn)了白楊素和川陳皮素(nobiletin)能夠以劑量依賴的方式抑制由ATP激活的TMEM16A介導的氯離子轉(zhuǎn)運,IC50值分別為156.9±0.29μM且和91.78±0.17μM,上述抑制作用具有快速、可逆性的特點。(4)在轉(zhuǎn)染TMEM

7、16A的FRT細胞上進行的短路電流研究發(fā)現(xiàn)白楊素和川陳皮素均能以劑量依賴方式抑制TMEM16A選擇性激活劑Eact激活的短路電流。(5)小鼠結(jié)腸粘膜短路電流實驗表明,白楊素和川陳皮素均能夠顯著抑制由卡巴膽堿激活的上皮型CaCCs介導的短路電流。
  結(jié)論:本研究發(fā)現(xiàn)了幾種新結(jié)構(gòu)的CFTR和CaCCs氯離子通道調(diào)節(jié)劑。這些調(diào)節(jié)劑不但可以作為化學探針在深入揭示CFTR和CaCCs氯離子通道門控機制、病理生理功能、區(qū)分不同分子身份的Ca

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