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文檔簡介
1、目的:檢測急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)、慢性髓系白血?。╟hronic myeloid leukemia,CML)和骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome,MDS)患者及健康對照組標(biāo)本中DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3A基因(DNMT3A)基因內(nèi)差異性甲基化區(qū)域2(DMR2)甲基化態(tài)勢,并統(tǒng)計(jì)分析其臨床意義。
方法:應(yīng)用實(shí)時(shí)定量PCR(real-time quantit
2、ative PCR,RQ-PCR)技術(shù)檢測56例AML患者及18例對照組中DNMT3A四種異構(gòu)體的表達(dá),應(yīng)用定量甲基化特異性PCR(real-time quantitative methylation-specific PCR,RQ-MSP)技術(shù)檢測152例 AML、82例 CML、90例 MDS及18例健康對照組中骨髓單個(gè)核細(xì)胞的DNMT3A DMR2甲基化狀態(tài),應(yīng)用亞硫酸氫鹽測序(bisulfite sequencing PCR,
3、PCR)技術(shù)分析DNMT3A DMR2區(qū)域的甲基化密度。
結(jié)果:AML、CML和 MDS患者較對照組中均存在不同程度的DNMT3A DMR2低甲基化。
?、?AML中DNMT3A DMR2甲基化
152例AML患者中,84例(55%)為DNMT3A DMR2低甲基化。隨機(jī)挑選的兩例高甲基化患者BSP測序結(jié)果示甲基化密度為72.41%和93.97%,兩例低甲基化患者甲基化密度為1.72%和3.88%,DNMT3
4、A DMR2高甲基化組的患者甲基化密度高于低甲基化組(隨機(jī)挑選的兩例對照組甲基化密度為60.34%和74.49%)。低甲基化與患者的年齡、性別、外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白含量、血小板計(jì)數(shù)、FAB分型、WHO分型及染色體核型無關(guān)(P>0.05)。DNMT3A DMR2低甲基化與DNMT3A基因、NPM1基因、FLT3基因、IDH1/2基因、C/EBPA基因、C/KIT基因、U2AF1基因以及RAS基因突變均無關(guān)(P>0.05)。DNMT3
5、A DMR2高甲基化組與低甲基化組患者經(jīng)誘導(dǎo)治療后的完全緩解率(CR)相似(分別為52.5%和48.3%)。DNMT3A DMR2低甲基化患者的總體生存時(shí)間(OS)明顯短于高甲基化患者(兩組患者中位生存時(shí)間分別為7個(gè)月和11個(gè)月,P=0.034)。在非M3患者(兩組患者中位生存時(shí)間分別為7個(gè)月和9個(gè)月,P=0.019)和核型正?;颊撸▋山M患者中位生存時(shí)間分別為7個(gè)月和25個(gè)月,P=0.011)中,低甲基化患者的總體生存時(shí)間同樣短于高甲基
6、化患者。多因素分析顯示,在核型正常AML患者中,DNMT3A DMR2低甲基化是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后不良影響因素。DNMT3A四種異構(gòu)體的表達(dá)均與DNMT3A DMR2的甲基化無相關(guān)性。
② CML中DNMT3A DMR2甲基化
82例CML患者中,60例(73%)為DNMT3A DMR2低甲基化,隨機(jī)挑選的兩例高甲基化患者BSP測序結(jié)果示甲基化密度為50.34%和37.16%,兩例低甲基化患者甲基化密度為2.07%和3.
7、02%。低甲基化與患者的年齡、性別、外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白含量、血小板計(jì)數(shù)以及核型分組無關(guān)(P>0.05)。慢性期、加速期、急變期患者DNMT3A DMR2低甲基化頻率分別為72%(46/64)、100%(5/5)、69%(9/13),三組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
③ MDS中DNMT3A DMR2甲基化
90例MDS患者中,64例(71%)為DNMT3A DMR2低甲基化,隨機(jī)挑選的兩例高甲基化患者
8、BSP測序結(jié)果示甲基化密度為45.3%和51.7%,兩例低甲基化患者甲基化密度為0.49%和1.72%。低甲基化與患者的年齡、性別、外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白含量、血小板計(jì)數(shù)無關(guān)(P>0.05)。低甲基化與患者的WHO分型、核型危險(xiǎn)分級以及國際預(yù)后評分系統(tǒng)(IPSS)分組無相關(guān)性(P>0.05), DNMT3A DMR2低甲基化與DNMT3A基因、IDH1/2基因、U2AF1基因、SF3B1基因突變均無關(guān)(P>0.05)。盡管DNMT3
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