蓽茇酰胺類化合物的設計合成及神經(jīng)保護作用研究.pdf

1、正常水平的活性氧（ROS）對于維持機體的正常生理功能發(fā)揮著關鍵作用，然而ROS過多引發(fā)的氧化應激會損傷細胞內多種組分，進而導致多種疾病的發(fā)生。研究表明，神經(jīng)退行性疾病與氧化應激有著密切的關系，而細胞內抗氧化系統(tǒng)能夠阻斷或延緩該類疾病的發(fā)生，因此具有提升細胞抗氧化防御能力的化合物有望成為治療神經(jīng)退行性疾病的潛在藥物。蓽茇酰胺是一種備受關注的具有多種生物和藥理活性的天然產(chǎn)物。在本論文中，我們設計合成了一系列蓽茇酰胺類化合物，研究了它們的神經(jīng)

2、保護活性、作用機制和構效關系。主要內容有：
　　1.首先介紹了神經(jīng)退行性疾病與抗氧化防御系統(tǒng)的相關知識，之后介紹了Keap1-Nrf2-ARE信號通路的結構組成、抗氧化作用機制以及Nrf2激活劑的研究進展。最后對蓽茇酰胺進行了介紹，主要包括其來源、生物與藥理學活性、制備和化學修飾的研究進展。
　　2.以蓽茇酰胺為先導化合物設計合成了一系列化合物，并評估了這些化合物對過氧化氫和6-羥基多巴胺損傷的神經(jīng)樣細胞的保護作用。首先，我

3、們測試了這些化合物的細胞毒活性及其對氧化損傷細胞的保護能力，并對這些化合物的構效關系進行了分析，發(fā)現(xiàn)化合物4和5具有較低的細胞毒性和較強的細胞保護能力。接下來，我們對化合物4和5的神經(jīng)保護作用機制進行了進一步的研究，發(fā)現(xiàn)它們均能夠通過上調細胞內抗氧化劑的水平實現(xiàn)對氧化損傷的PC12細胞有效保護。轉錄因子Nrf2是細胞內氧化還原系統(tǒng)的主要調節(jié)器，采用基因技術將其沉默后，化合物4和5的細胞保護功能均大大下降，說明化合物4和5是通過激活Nrf