FOXK2激發(fā)廣泛的轉錄抑制并且阻遏缺氧反應和乳腺癌發(fā)生發(fā)展.pdf

1、Winged helix轉錄因子FOXK2功能障礙會導致人類的智力障礙、West綜合征、Dandy-Walker畸形和并指，然而FOXK2的生物學功能和發(fā)揮作用的分子機制尚不清楚。本項研究中首次揭示FOXK2是轉錄抑制性因子并且鑒定出FOXK2與多種轉錄抑制復合體（NCoR/SMRT，SIN3A，NuRD和REST/CoREST）在體內(nèi)均有相互作用。FOXK2同時招募四個不同的復合體抑制體內(nèi)多種重要癌基因（如EZH2）以及信號傳導通路如

2、缺氧反應中的重要因子（如VEGF， HIF1β， HSP90AA1等）的表達。經(jīng)我們研究結果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OXK2體外可以抑制乳腺癌細胞增殖和侵襲；體內(nèi)可以抑制乳腺癌生長和轉移。有趣的是，F(xiàn)OXK2可以被雌激素受體轉錄激活，后被HIF1β/EZH2轉錄抑制；同時，隨著乳腺癌的發(fā)生發(fā)展，缺氧通路的主要組分HIF1α/HI1β形成二聚體直接作用于EZH2啟動子上，轉錄激活EZH2表達，使乳腺癌侵襲能力增強，惡性度增高。在乳腺癌標本檢測FOXK2及

3、相關蛋白的表達水平，實驗結果顯示FOXK2表達水平與EZH2和HIF1?呈負相關，低表達的FOXK2與乳腺癌中惡性度高的組織學分型、較高臨床分級和淋巴結轉移陽性等預后不良指標有明確的相關性，充分說明FOXK2的表達下降可作為預后不良的指標。綜上所述，本項研究揭示了FOXK2作為一個轉錄抑制性轉錄因子，可招募四種抑制性復合體轉錄調(diào)控缺氧通路，文章正式建立了在乳腺癌進程中ERα-FOXK2-HIF1β/EZH2這一分子機制軸線，為乳腺癌介入