優(yōu)化BLyS拮抗劑對(duì)自身免疫性疾病動(dòng)物模型的影響.pdf

1、B淋巴細(xì)胞刺激因子（BLyS）是腫瘤壞死因子（TNF）超家族成員之一，也是 B淋巴細(xì)胞生長(zhǎng)、分化所需的重要細(xì)胞因子，其通過(guò)與細(xì)胞表面的三種受體結(jié)合而發(fā)揮重要的免疫調(diào)節(jié)作用。研究表明，BLyS過(guò)量表達(dá)與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）等自身免疫疾病密切相關(guān)，而針對(duì)BLyS和其受體的拮抗劑的研究也日益成為人們的關(guān)注熱點(diǎn)。目前，BLyS拮抗劑主要有：BLyS單克隆抗體、BLyS受體-Ig融合蛋白以及BLyS拮抗肽的融合蛋白。2

2、011年，抗可溶性BLyS單克隆抗體——貝利單抗（Belimumab），已獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于SLE的臨床治療，充分說(shuō)明BLyS拮抗劑在自身免疫疾病治療中的廣闊前景。
　　基于我們之前的研究工作，本課題利用原核表達(dá)技術(shù)，得到了優(yōu)化BLyS拮抗肽-Fc的融合蛋白（TC-Fc），然后通過(guò)體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，探究其對(duì)RA、SLE等自身免疫性疾病動(dòng)物模型的預(yù)防性治療效果。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，TC-Fc能與BLyS特異性結(jié)合，并能有效抑制BLyS與

3、其受體TACI間的相互作用，且具有劑量依賴性。在 II型膠原誘導(dǎo)的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（CIA）動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中，經(jīng) TC-Fc預(yù)防性治療后，CIA小鼠臨床疾病指數(shù)、發(fā)病率明顯降低，脾臟中 B、Th細(xì)胞比例顯著減少。與Fc組相比，TC-Fc融合蛋白能顯著抑制滑膜增生、關(guān)節(jié)腔隙變窄以及骨損壞，并能抑制自身抗體IgG1和IgG2a水平增加。在SLE動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，TC-Fc融合蛋白治療的SLE小鼠，腎臟疾病發(fā)展變緩變輕，尿蛋白含量、血清中雙鏈D