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1、分類號(hào):Q42密級(jí):非密UDC:612學(xué)校代碼:11065博士學(xué)位論文條件性敲除成熟海馬神經(jīng)元條件性敲除成熟海馬神經(jīng)元內(nèi)的Dnmt3b基因?qū)W(xué)習(xí)記憶基因?qū)W(xué)習(xí)記憶的影響及機(jī)制研究的影響及機(jī)制研究孔慶暖指導(dǎo)教師周宇教授學(xué)科專業(yè)名稱生理學(xué)論文提交日期20161017論文答辯日期20161129答辯委員會(huì)主席周江寧教授realtimeqRTPCR進(jìn)行驗(yàn)證,結(jié)果顯示,α26唾液酸糖基轉(zhuǎn)移酶(betagalactosaealpha26sialyl
2、tranferase2,St6gal2)在病毒注射小鼠以及αCaMKIICre條件敲除小鼠海馬CA1區(qū)的表達(dá)均上調(diào),差異達(dá)2.5倍以上,且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。8.條件性敲除小鼠海馬神經(jīng)元中的Dnmt3b基因引起小鼠海馬區(qū)Dnmt1及Dnmt3a的表達(dá)量代償性增高。而新物體識(shí)別(NPR)訓(xùn)練1h后條件性敲除小鼠海馬區(qū)Dnmt1基因表達(dá)顯著下降。綜上所述,在病毒介導(dǎo)的局部腦區(qū)基因敲除和遺傳性條件性基因敲除兩種模型小鼠上,我們研究發(fā)現(xiàn),條件性敲除小
3、鼠海馬區(qū)神經(jīng)元中Dnmt3b基因可導(dǎo)致小鼠海馬依賴的物體位置識(shí)別記憶障礙。Dnmt3b基因敲除不影響海馬神經(jīng)元的樹突形態(tài)及興奮性突觸形成,但是可明顯促進(jìn)谷氨酸誘導(dǎo)的胞內(nèi)鈣離子濃度的增加,提示Dnmt3b基因敲除顯著增加海馬神經(jīng)元的活動(dòng)。根據(jù)基因芯片篩選并驗(yàn)證的結(jié)果,我們推測(cè)Dnmt3b基因敲除上調(diào)了唾液酸糖基轉(zhuǎn)移酶的表達(dá),并通過(guò)改變神經(jīng)元內(nèi)糖蛋白及糖脂的唾液酸酸化作用造成海馬神經(jīng)元的過(guò)度激活及鈣超載,從而影響了海馬神經(jīng)環(huán)路突觸的傳遞及(
4、或)可塑性,并影響了小鼠的物體位置識(shí)別記憶過(guò)程,內(nèi)在的細(xì)胞及突觸傳遞等具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。為驗(yàn)證這一假說(shuō),我們正在進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)包括:(1)用westernblot的方法分析DNMTsSt6gal2和它的反應(yīng)底物PSANCAM蛋白在海馬的表達(dá)。(2)在腦片上用電生理方法記錄海馬突觸傳遞及可塑性變化。(3)考察海馬CA1區(qū)注射St6gal2抗體或病毒介導(dǎo)特異性shRNA表達(dá),以拮抗St6gal2表達(dá)上調(diào),是否能反轉(zhuǎn)dnmt3b敲除引起的
5、物體位置識(shí)別記憶障礙。值得注意的是,我們還發(fā)現(xiàn),正常小鼠新物體識(shí)別(NPR)實(shí)驗(yàn)訓(xùn)練后海馬區(qū)Dnmt1基因的表達(dá)顯著下降,提示Dnmt1基因表達(dá)的可塑性下調(diào)可能與小鼠NPR記憶的形成相關(guān)。Dnmt3b基因敲除引起的Dnmt1和Dnmt3a的表達(dá)代償性增加,可能阻礙了這種活動(dòng)依賴性的Dnmt1可塑性下調(diào),從而參與了位置識(shí)別記憶障礙的形成。因此,我們認(rèn)為直接分子機(jī)制(St6gal2表達(dá)上調(diào))和間接分子機(jī)制(Dnmt1代償性上調(diào))可能共同參與
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