去甲基斑蝥酰亞胺二聚體衍生物的合成、結(jié)構(gòu)與性質(zhì)研究.pdf

1、斑蝥素(cantharidin,CAN)是南方節(jié)肢動物大斑蝥和黃黑小斑蝥體內(nèi)的一種藥物活性成分，也是一種天然的毒素。斑蝥素作為蛋白磷酸酶PP1和 PP2A的抑制劑，具有良好的抗腫瘤活性。但是，由于斑蝥素對于消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)具有一定的毒副作用，也限制了其在臨床醫(yī)學中的應用。斑蝥素的活性與細胞毒性與化合物結(jié)構(gòu)具有一定的關系。近年來，科研工作者以斑蝥素作為先導化合物，對其進行結(jié)構(gòu)修飾，期望得到高抗癌活性、低細胞毒性的化合物。對于斑蝥素的結(jié)構(gòu)

2、修飾，主要有以下幾種方法：斑蝥素的骨架修飾、斑蝥素酸酐部分的修飾、斑蝥素結(jié)構(gòu)多重修飾等。在眾多的斑蝥素衍生物中，去甲基斑蝥素與斑蝥素具有相似的抗癌活性并且細胞毒性較低，合成方法也比較容易。因此，以去甲基斑蝥素為起點合成相關的衍生物也成為研究的熱點。其中，去甲基斑蝥酰亞胺化合物具有較好的抗腫瘤活性以及靈活的結(jié)構(gòu)修飾能力，我們的實驗部分主要以不飽和去甲基斑蝥素作為原料，通過與乙二胺、1,3-丙二胺，1,4-丁二胺，1,6-己二胺，以及二乙烯

3、三胺和三乙烯四胺等二胺類化合物反應，得到一系列去甲基斑蝥酰亞胺二聚體化合物，并對其進行了結(jié)構(gòu)表征以及生物活性測試。
　　本研究合成的一系列化合物中，2,2'-(1,3-丙烷二基)二[3a,4,7,7a-四氫-4,7-環(huán)氧-1,3-二氫異吲哚-1,3-二酮](UDMC與1,3-丙二胺反應的產(chǎn)物)，因其結(jié)構(gòu)的特殊性引起了我們的關注，在此化合物的基礎上我們合成了三種與之結(jié)構(gòu)相似的化合物，用于研究與5,6-不飽和去甲斑蝥酰亞胺二聚體的水解

4、降解相關的丙烷連接鏈二聚體的合成、NMR和單晶結(jié)構(gòu)，以及我們所關注的丙烷連接鏈的構(gòu)象問題。CSD數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計分析表明，對位交叉-對位交叉(anti-anti)，鄰位交叉-對位交叉(gauche-anti)和鄰位交叉-鄰位交叉(gauche-gauche)構(gòu)象在大部分情況下可能具有相似的穩(wěn)定性并且不同的非共價相互作用可能對于最終形成的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體具有重要的作用。為了再現(xiàn)所有的穩(wěn)定構(gòu)象以及確定它們的能量差，我們從最穩(wěn)定的晶體結(jié)構(gòu)開始計算了六個“

5、丙烷連接鏈”二聚體的全范圍二維勢能面掃描（PES）。勢能面掃描是沿著 C-C單鍵扭轉(zhuǎn)角(表示為θ1和θ2)進行的，其它內(nèi)部坐標是用DFT/B3LYP/3-21G*基組在氣相條件下被優(yōu)化的。然后對所有能量最小值再用DFT/B3LYP/6-311+G(d,p)基組在氣相和乙醇溶液條件下重新優(yōu)化，以此來評估真正穩(wěn)定的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體。最后，在局部穩(wěn)定旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體之間進行一維或二維松弛PES掃描，以獲得可靠的能量勢壘。用于確定丙烷連接鏈構(gòu)象的穩(wěn)定性，這