胸腔熱灌注聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究.pdf

1、根據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)關(guān)于肺癌的TNM分期，將惡性胸腔積液(MPE)或胸膜出現(xiàn)惡性腫瘤結(jié)節(jié)歸為M1a期，即Ⅳ期肺癌。該期患者主要特征是存在MPE。
　　惡性胸腔積液，即是惡性腫瘤引起的胸腔積液，屬于滲出液，是晚期癌癥常見的一種并發(fā)癥?？捎啥喾N病理類型的肺癌引起，其中以肺腺癌最常見。MPE多數(shù)由惡性腫瘤直接侵犯或者轉(zhuǎn)移至胸膜引起，不僅嚴(yán)重降低患者生存質(zhì)量，更能導(dǎo)致患者生存期的減少。存在大量惡性胸腔積液的患者，多數(shù)提示預(yù)后較差。

2、統(tǒng)計(jì)資料顯示，胸膜轉(zhuǎn)移的惡性胸腔積液患者的中位牛存期為3-4個(gè)月，伴有MPE的間皮瘤患者中位生存期為9-12個(gè)月，如果肺癌患者合并MPE，則其預(yù)后將極差，中位生存期僅有2.2-4個(gè)月。
　　MPE患者的臨床表現(xiàn)主要為不同程度的呼吸困難，這與胸腔積液量的多少呈正比。有些患者并無任何癥狀，通常是行體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)胸腔積液并最終確診為MPE的。大量的MPE可導(dǎo)致患側(cè)肺組織受壓，通氣膨脹受到限制，進(jìn)一步導(dǎo)致肺不張、感染出現(xiàn)。MPE患者往往伴有刺

3、激性咳嗽、胸痛等癥狀，與此同時(shí)，體內(nèi)大量蛋白質(zhì)、血細(xì)胞的丟失還能造成患者低蛋白血癥、貧血、乏力、營(yíng)養(yǎng)不良、體重減輕等癥狀。不僅如此，還會(huì)限制膈肌的運(yùn)動(dòng)并且使縱膈向健側(cè)移位，導(dǎo)致嚴(yán)重的呼吸、循環(huán)障礙，進(jìn)而降低患者的生活質(zhì)量和生存期。
　　目的：
　　探討對(duì)M1a期非小細(xì)胞肺癌患者在靜脈化療的基礎(chǔ)上加行持續(xù)循環(huán)胸腔熱灌注治療的療效、生活質(zhì)量改善情況及其無進(jìn)展生存時(shí)間，對(duì)比僅行靜脈化療的同類型患者的生活質(zhì)量改善情況及其無進(jìn)展生存時(shí)

4、間，同時(shí)評(píng)估持續(xù)循環(huán)胸腔熱灌注治療的安全性，為以后治療類似病情的患者積累經(jīng)驗(yàn)。
　　研究對(duì)象及材料：
　　本研究選取2013年3月至2014年4月于南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院胸外科就診的21例非小細(xì)胞肺癌合并胸腔積液的患者，即國(guó)際抗癌聯(lián)盟TNM分期中的M1a期患者。患者全部為單側(cè)胸腔積液，且經(jīng)胸部X線和（或）胸部超盧確診為中或大量胸腔積液，治療前KPS評(píng)分介于40-60之間。同時(shí)回顧性分析2012年1月至2013年3月于南方醫(yī)院就

5、診的12例行規(guī)律靜脈化療的同類型患者。治療設(shè)備選用的是廣州保瑞醫(yī)療技術(shù)有限公司的BR-TRG-I型體腔熱灌注治療系統(tǒng)。治療所需物品主要有:胸腔鏡配套相關(guān)器材及儀器，胸腔閉式引流瓶及引流管，滅菌注射用水，鹽酸哌替啶注射液（杜冷?。}酸異丙嗪注射液（非那根），一次性使用治療管道組件、心電監(jiān)護(hù)儀、吸氧相關(guān)設(shè)備、血?dú)夥治鰞x等。
　　方法及步驟：
　　研究對(duì)象分為A、B、C三組，其中A、B組采用隨機(jī)選擇樣本，C組收集的是本研究開始前

6、來本院就診的同類型患者。A組為循環(huán)胸腔熱灌注化療聯(lián)合靜脈化療組，B組為循環(huán)胸腔熱灌注治療聯(lián)合靜脈化療組，C組為靜脈化療組。三組患者的性別、年齡、胸液量多少及性質(zhì)、KPS評(píng)分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　所有入A、B組的患者均行兩次胸腔熱灌注治療，兩次間隔時(shí)間至少為24h。熱灌注治療4周后行開始行靜脈化療，方案為:紫杉醇（力樸素）150mg/m2+奈達(dá)鉑（魯貝）80mg/m2。共化療4個(gè)周期，每次間隔3周。所有C組的患者，靜脈化療方案同A、B

7、組。長(zhǎng)期隨訪觀察療效及病情有無進(jìn)展。
　　(1)需行局麻下胸腔穿刺置管熱灌注的患者，大致步驟如下:
　　1)穿刺點(diǎn)選擇:多選取患側(cè)腋前線第4肋間作為穿刺置管進(jìn)管處，此管作為進(jìn)液管;出液管不另行穿刺置管，選擇VATS術(shù)后于第7肋間與腋中線交點(diǎn)處放置的胸腔引流管作為出液管。
　　2)消毒鋪巾、置管:按常規(guī)胸腔穿刺置管進(jìn)行消毒鋪巾、放置引流管。
　　3)連接管道:夾閉進(jìn)水管、出水管，分別將兩管與CCIPH專用管道連接，

8、再將專用管道連接至BR-TRG-I型體腔熱灌注治療系統(tǒng)，完成整個(gè)循環(huán)管道系統(tǒng)。
　　4)注入灌注液:灌注液選擇滅菌注射用水。將灌注液加入專用組件內(nèi)的無菌袋中，灌注液總量為2500ml，其中A組灌注液中加入奈達(dá)鉑80mg/m2，B組不加化療藥。
　　5)設(shè)置治療參數(shù):治療溫度選擇46℃，循環(huán)速度在開始進(jìn)液時(shí)設(shè)置為100ml/min，5min內(nèi)逐漸增加至200-300ml/min。治療時(shí)間設(shè)置為60min。
　　6)鎮(zhèn)靜、

9、鎮(zhèn)痛處理:在開始灌注前1h，予肌注50mg鹽酸哌替啶注射液（杜冷?。?，灌注前半小時(shí)予肌注25mg鹽酸異丙嗪注射液（非那根）。
　　7)開始治療:預(yù)熱結(jié)束后，即可開放進(jìn)液管道開始灌注。治療過程中，監(jiān)測(cè)患者血壓、心率、心電圖波形、血氧飽和度、呼吸、體溫等各項(xiàng)生命體征。
　　8)治療結(jié)束:治療結(jié)束后，測(cè)量患者動(dòng)脈血?dú)狻⑦M(jìn)液、出液管連接至胸腔閉式引流瓶。至少間隔24小時(shí)后再行第二次灌注治療，方法同前。
　　9)A、B組從最后

10、一次CCIPH治療后開始算起，第4周進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，并開始行靜脈化療，方案如前所述。并長(zhǎng)期隨訪。
　　(2) VATS術(shù)中確診的惡性腫瘤合并MPE的患者，術(shù)后即可行第一次CCIPH治療。余同局麻穿刺行CCIPH治療。
　　(3)評(píng)價(jià)體系:通過治療期間患者心率、血壓、體溫、血氧飽和度以及國(guó)際抗癌聯(lián)盟提出的惡性胸腔積液評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等指標(biāo)評(píng)價(jià)熱灌注治療的安全性和胸水控制情況。通過KPS評(píng)分及疾病無進(jìn)展生存期評(píng)價(jià)三種治療方法的療效。

11、>　　(4)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:所得數(shù)據(jù)中，頻數(shù)表資料采用X2檢驗(yàn)，無進(jìn)展生存期采用K-M法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，P＜0.05即可認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　結(jié)果：
　　所有A、B組患者熱灌注治療均順利完成，無治療失敗或中斷治療病例。儀器設(shè)備運(yùn)轉(zhuǎn)穩(wěn)定，未出現(xiàn)意外情況。所有A、B組患者熱灌注治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要為輕微疼痛、心率加快、體溫升高等，均未予特殊處理，患者耐受良好。所有A、B、C組患者靜脈化療不良反應(yīng)均為常見的靜脈化療后副作用，

12、如骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)等。
　　(1)不良反應(yīng)
　　1)心率加快:所有A、B組患者第一次行熱灌注治療時(shí)，心率出現(xiàn)不同程度的增加，僅有兩例超過正常值（60-100次/分），加快0-31次/分不等。第二次行熱灌注治療時(shí)，心率同樣出現(xiàn)不同程度增加，且超過正常值，加快18-33次/分，有9例患者體溫出現(xiàn)中度心動(dòng)過速（116-130次/分），未出現(xiàn)重度心動(dòng)過速患者，所有患者心電圖波形均示竇性心動(dòng)過速，無期前收縮，無ST段改變，所有患者

13、均未予特殊處理。治療結(jié)束后，該狀況于平靜休息后1小時(shí)內(nèi)均恢復(fù)至基礎(chǔ)水平。A組出現(xiàn)中度心動(dòng)過速比例為33.3％(3/9)，B組出現(xiàn)中度心動(dòng)過速比例為50％(6/12)，二者相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.660)。
　　2)體溫升高:熱灌注治療過程中患者出現(xiàn)大汗淋漓，體溫均有不同程度升高，腋溫升高幅度為0.2-1.6℃，所有病人未出現(xiàn)重度體溫升高，未予特殊處理，且治療結(jié)束后1小時(shí)內(nèi)，所有病人體溫均自行恢復(fù)至基礎(chǔ)水平。A組輕中度體溫升高患者

14、比例為55.6％(5/9)，B組輕中度體溫升高患者比例為66.7％(8/12)，兩組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.673)。
　　3)治療過程中患者訴不同程度胸悶、胸部緊縮感，經(jīng)適當(dāng)調(diào)節(jié)灌注速度、灌注液量后均可耐受。所有患者血氧飽和度平穩(wěn)，治療后未出現(xiàn)惡心、嘔吐，無水電解質(zhì)失衡，無肝腎功能損害;A組患者未見明顯化療后副作用出現(xiàn)。
　　(2)臨床療效
　　1)胸水控制情況:A、B兩組患者胸腔積液總緩解率（CR+PR）均為10

15、0％，其中A組CR為88.9％，PR為11.1％;B組CR為75.0％，PR為25.0％。兩組數(shù)據(jù)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.603)
　　2)生活質(zhì)量改善情況:A與B組患者經(jīng)治療后KPS評(píng)分均呈現(xiàn)不同程度的增加，A組患者治療后明顯改善的有5例(55.6％，5/9)，B組患者治療后明顯改善的有5例(41.7％，5/12)，但兩組明顯改善率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P-0.670)。B與C組比較，B組經(jīng)治療后KPS評(píng)分均呈不同程度提高，明顯

16、改善率41.7％(5/12);C組經(jīng)治療后KPS評(píng)分出現(xiàn)不變或下降的患者，明顯改善率為0，改善率為58.3％(7/12)，兩組數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.007)。
　　3)無進(jìn)展生存期比較:A、B、C三組無進(jìn)展生存時(shí)間均數(shù)（月）分別為12.511、12.224、8.183;無進(jìn)展生存時(shí)間均數(shù)的95％可信區(qū)間分別為(11，14)、(10，14)、(8，9);三組中位無進(jìn)展生存時(shí)間（月）分別是11.9、11.6、7.9，對(duì)應(yīng)的95

17、％可信區(qū)間分別為(10，14)、(10，13)、(7，8)。A、B、C三組間兩兩比較:A與B組治療方法對(duì)無進(jìn)展生存期的影響無差異(P:0.818);A與C組(P=0.001)、B與C組(P=0.009)治療方法對(duì)無進(jìn)展生存期的影響差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　結(jié)論：
　　(1)持續(xù)循環(huán)熱灌注行局部治療安全性高，方法簡(jiǎn)便，患者耐受好，近期療效好，具有良好的應(yīng)用前景，值得推廣施行。
　　(2)在臨床療效、生活質(zhì)量改善、無進(jìn)展生