高劑量維生素C對膽管癌細(xì)胞的殺傷作用及機(jī)制研究.pdf

1、第一部分:高劑量維生素C對膽管癌細(xì)胞的殺傷作用及機(jī)制研究
　　膽管細(xì)胞癌(cholangiocarcinoma，CC)是一種惡性度極高的腫瘤，其常發(fā)現(xiàn)較晚，對常規(guī)化療藥物不敏感，預(yù)后較差。近期研究報(bào)道維生素C(vitamin C，ascorbicacid，AA)可以在多種惡性腫瘤中發(fā)揮抑制作用。然而其對CC的作用尚未見報(bào)道。本研究結(jié)果顯示高劑量AA可以在胞內(nèi)產(chǎn)生大量活性氧物質(zhì)(active oxygen species，ROS)，

2、繼而誘發(fā)ATP耗竭和DNA損傷，最終抑制mTOR通路，發(fā)揮對惡性腫瘤細(xì)胞的抑制作用。另外，通過體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)，我們還證實(shí)了AA與傳統(tǒng)化療藥物順鉑之間有很好的協(xié)同作用。機(jī)制方面，我們發(fā)現(xiàn)SVCT-2分子表達(dá)量與膽管癌細(xì)胞系對AA的敏感性呈正相關(guān)。干擾掉SVCT-2的表達(dá)可以緩解AA誘導(dǎo)的DNA損傷、ATP耗竭和mTOR通路抑制。而且，干擾掉SVCT-2的表達(dá)還可以部分逆轉(zhuǎn)AA對膽管癌細(xì)胞的毒性作用。最后，我們在小鼠PDX模型中再次證實(shí)了高

3、劑量AA對膽管癌的生長抑制作用。因此，我們認(rèn)為高劑量AA在膽管的治療中有潛在應(yīng)用價(jià)值，其敏感性與腫瘤組織中SVCT-2表達(dá)水平相關(guān)。
　　第二部分:高劑量維生素C對肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌早期復(fù)發(fā)的影響分析
　　肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)是指起源于肝內(nèi)膽管上皮的惡性腫瘤，是發(fā)病率僅次于肝細(xì)胞癌的肝臟惡性腫瘤。手術(shù)切除仍是治愈ICC的主要手段，但術(shù)后復(fù)發(fā)早、復(fù)發(fā)率高嚴(yán)重影響I

4、CC患者遠(yuǎn)期預(yù)后。除了ICC本身惡性程度高、易發(fā)生局部及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，缺乏有效的輔助治療手段也是造成其預(yù)后差的因素之一。近期，AA的抗腫瘤作用在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)中再次得到了證實(shí)。且本課題組通過多種基礎(chǔ)研究手段證實(shí)了高劑量AA對膽管癌抑制作用。在臨床實(shí)踐中，AA作為一種經(jīng)典的保肝藥，被廣泛應(yīng)用于肝臟急慢性損傷后的肝功能恢復(fù)。在我院，一部分臨床醫(yī)生在肝臟部分切除術(shù)后圍手術(shù)期給予患者維生素C2g/日，靜脈滴注，持續(xù)約4-10日不等。且有文獻(xiàn)報(bào)

5、道，給予健康成人1.25g維生素C靜脈注射，其血藥濃度可以達(dá)到1200μM。此藥物濃度在體外足以殺傷多種腫瘤細(xì)胞。因此，我們回顧性研究了370于我院性根治性手術(shù)切除的ICC患者的病歷資料。分析結(jié)果顯示，高劑量AA對ICC患者根治性切除術(shù)后的早期復(fù)發(fā)有良好的抑制作用，而且在具有早期復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素（腫瘤直徑＞5cm、鏡下血管侵犯陽性）的患者中效果更為顯著。因此，我們認(rèn)為高劑量AA靜脈滴注有望成為ICC患者的安全、有效的輔助治療手段。