早發(fā)冠心病三支病變不同治療方式的長(zhǎng)期預(yù)后比較及基因多態(tài)性研究.pdf

1、本文主要從以下幾部分進(jìn)行探討：
　　第一部分 早發(fā)冠心病三支病變不同治療方式的長(zhǎng)期預(yù)后比較研究
　　冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。–HD，簡(jiǎn)稱冠心病）已成為人類最主要的死亡原因，且發(fā)病年齡有明顯提前趨勢(shì)。對(duì)于提前發(fā)生的冠心病，研究者們提出早發(fā)冠心病(PCHD)的概念。早發(fā)冠心病患者發(fā)病較早，預(yù)期壽命相對(duì)更長(zhǎng)，且冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)展可能較為顯著，從而使這部分患者暴露于較高的心血管事件復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)之中。因此，對(duì)于早發(fā)冠心病患者選擇

2、適宜的最佳治療策略具有重要意義。目前，有關(guān)早發(fā)冠心病血運(yùn)重建治療的證據(jù)均來(lái)自小樣本觀察性研究，部分研究顯示此類患者進(jìn)行血運(yùn)重建治療的操作風(fēng)險(xiǎn)較低，但在早發(fā)冠心病三支病變患者如何選擇冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)以及單純藥物治療仍存在很大爭(zhēng)議，尤其是三種不同的治療方式對(duì)長(zhǎng)期臨床預(yù)后的影響國(guó)內(nèi)外尚無(wú)研究報(bào)告。
　　目的：
　　本研究在明確診斷為早發(fā)冠心病，且符合冠狀動(dòng)脈三支病變的患者中，比較冠狀動(dòng)脈

3、旁路移植術(shù)、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)以及單純藥物治療的長(zhǎng)期療效與安全性差異，為臨床早發(fā)冠心病三支病變患者治療方案的選擇提供參考和幫助。
　　方法：
　　本研究連續(xù)性納入2004年4月至2011年2月之間就診于中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院，接受冠狀動(dòng)脈造影檢查，并診斷為冠狀動(dòng)脈三支病變的患者。早發(fā)冠心病的年齡標(biāo)準(zhǔn)定義為:男性≤50歲，女性≤60歲。根據(jù)治療策略的不同，將患者分為3組，分別為:冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)治療組、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療組

4、以及單純藥物治療組。經(jīng)過(guò)平均83個(gè)月的隨訪，應(yīng)用one-wayANOVA檢驗(yàn)、卡方檢驗(yàn)、Kaplan-Meier法比較主要終點(diǎn)事件:全因死亡;次級(jí)終點(diǎn)事件:心原性死亡、主要心腦血管事件(MACCE)、再發(fā)心肌梗死、卒中及再次血運(yùn)重建的發(fā)生率。應(yīng)用多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型對(duì)比三種治療策略不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。并對(duì)不同人群進(jìn)行了亞組分析。
　　結(jié)果：
　　在所有通過(guò)冠狀動(dòng)脈造影明確診斷為冠狀動(dòng)脈三支病變的8943例患者中，符合早發(fā)

5、冠心病年齡診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者共1792例。其中經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療組（以下簡(jiǎn)稱PCI組）933例(52.1％)，冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)治療組（以下簡(jiǎn)稱CABG組）459例(25.6％)，單純藥物治療組（以下簡(jiǎn)稱藥物組）400例(22.3％)。研究結(jié)果顯示，與藥物治療組相比，CABG組和PCI組全因死亡率顯著降低(4.1％vs.4.6％vs.15.5％，p＜0.0001)。CABG組與PCI組之間，全因死亡的發(fā)生率無(wú)顯著性差異。三組間心原性死亡的

6、發(fā)生率分別為CABG組2.0％，PCI組2.8％，藥物組9.8％(p＜0.0001)。CABG組與PCI組心原性死亡率明顯低于藥物組。CABG組心肌梗死(4.4％vs.9.8％ vs.4.5％，p=0.0001)及再次血運(yùn)重建的發(fā)生率(4.6％ vs.16.0％vs.11.3％，p＜0.0001)均顯著低于PCI組及藥物組。PCI組心肌梗死(9.8％vs.4.5％，p=0.0001)及再次血運(yùn)重建的發(fā)生率(16.0％ vs.11.3％，

7、p＜0.0001)高于藥物治療組。三組卒中的發(fā)生率分別為(6.8％ vs.4.0％ vs.5.8％，p=0.07)。對(duì)基線危險(xiǎn)因素進(jìn)行調(diào)整后，CABG和PCI與全因死亡及心原性死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的降低顯著相關(guān)(風(fēng)險(xiǎn)比:0.35，95％可信區(qū)間:0.18-0.69，p=0.003;風(fēng)險(xiǎn)比:0.35，95％可信區(qū)間:0.23-0.53，p＜0.0001)。CABG組患者心肌梗死及再次血運(yùn)重建的發(fā)生率顯著低于PCI組及藥物組，三組之間卒中的發(fā)病率無(wú)

8、顯著性差異。與CABG組及MT組相比，PCI組平均SYNTAX積分較低(PCI組21.7±7.7 vs.CABG組29.6±9.0 vs.藥物組24.7±10.2，p＜0.0001)。選擇PCI的患者中，合并左主干病變的比率為8.2％，明顯低于CABG組(31.8％)和MT組(16.5％)。
　　結(jié)論：
　　1.對(duì)于早發(fā)冠心病三支病變患者，三種治療策略相比，血運(yùn)重建治療（包括PCI及CABG）使全因死亡和心原性死亡明顯降低，

9、均可取得較為滿意的長(zhǎng)期療效。
　　2.冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)可顯著降低心肌梗死及再次血運(yùn)重建的風(fēng)險(xiǎn)，并且不增加卒中風(fēng)險(xiǎn)。
　　3.PCI治療組心肌梗死及再次血運(yùn)重建率高于單純藥物治療
　　4.接受單純藥物治療的患者長(zhǎng)期預(yù)后最差。
　　5.對(duì)于早發(fā)冠心病三支病變患者，應(yīng)根據(jù)臨床特征，冠狀動(dòng)脈病變的復(fù)雜程度及SNYTAX積分選擇適宜的血運(yùn)重建策略。
　　第二部分 早發(fā)冠心病三支病變相關(guān)遺傳基因多態(tài)性研究
　　

10、冠心病是一種復(fù)雜的多因素疾病，其中遺傳因素一直是國(guó)內(nèi)外學(xué)者的研究熱點(diǎn)。近年來(lái)，世界范圍內(nèi)通過(guò)全基因組關(guān)聯(lián)研究已發(fā)現(xiàn)了一系列冠心病相關(guān)的基因或變異。對(duì)于提前發(fā)生的冠心病，研究者們提出早發(fā)冠心病(PCHD)的概念。既往有研究認(rèn)為遺傳因素對(duì)早發(fā)冠心病產(chǎn)生較大影響，但對(duì)于早發(fā)冠心病三支病變(PTVD)的發(fā)生發(fā)展遺傳因素的作用尚不十分明確。結(jié)合既往文獻(xiàn)及中國(guó)冠心病人群全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)，推測(cè)與中國(guó)早發(fā)冠心病嚴(yán)重冠脈病變相關(guān)基因，包括可溶

11、性鳥苷酸環(huán)化酶α亞基(GUCY1A3)基因、CDKN2B反義RNA-1(CDKN2B antisenseRNA1，CDKN2B-AS1)基因、磷酸酶和肌動(dòng)蛋白調(diào)節(jié)蛋白1(PHACTR1)基因、轉(zhuǎn)錄因子21(TCF21)基因、整合素樣金屬蛋白酶與凝血酶1型-7(ADAMTS7)基因。以上基因的多態(tài)性與中國(guó)早發(fā)冠心病三支病變之間的相關(guān)性尚不明確。
　　目的：
　　通過(guò)本研究，發(fā)現(xiàn)中國(guó)早發(fā)冠狀動(dòng)脈三支病變?nèi)巳旱幕蛲蛔兾稽c(diǎn)，為遺傳

12、因素在早發(fā)冠心病三支病變發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用提供理論基礎(chǔ)，為早發(fā)冠心病三支病變患者的個(gè)體化診斷及治療提供可能的基因靶點(diǎn)。
　　方法：
　　本研究連續(xù)性納入2004年4月至2011年2月之間就診于中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院，接受冠狀動(dòng)脈造影檢查，并診斷為冠狀動(dòng)脈三支病變的患者。根據(jù)早發(fā)冠心病的年齡標(biāo)準(zhǔn)（男性≤50歲，女性≤60歲）篩選出早發(fā)冠心病嚴(yán)重病變患者。同時(shí)納入無(wú)冠心病對(duì)照組。留取兩組人群DNA樣本，對(duì)GUCY1A3基因、C

13、DKN2B-AS1基因、PHACTR1基因、TCF21基因、ADAMTS7基因5個(gè)基因共37個(gè)標(biāo)簽位點(diǎn)(tag SNP)進(jìn)行檢測(cè)。入選基因選自中國(guó)漢族人群全基因組關(guān)聯(lián)研究(Genome-wideassociation study，GWAS)、國(guó)外學(xué)者有關(guān)冠心病相關(guān)基因研究文獻(xiàn)，并于HapMap中國(guó)漢族人群數(shù)據(jù)庫(kù)(HapMap Data Rel27 PhaseⅡ+Ⅲ，F(xiàn)eb09，on NCBI B36assembly，dbSNP b126

14、)對(duì)基因多態(tài)性位點(diǎn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行篩選，挑選tag SNPs。首先每組200例進(jìn)行預(yù)實(shí)驗(yàn)，采用卡方檢驗(yàn)對(duì)tag SNPs檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析，篩選出與早發(fā)冠狀動(dòng)脈三支病變相關(guān)的陽(yáng)性SNP位點(diǎn)后，對(duì)其余樣本進(jìn)行檢測(cè)，明確陽(yáng)性SNP位點(diǎn)與早發(fā)冠心病三支病變之間的相關(guān)性。
　　結(jié)果：
　　預(yù)實(shí)驗(yàn)共送檢5個(gè)基因的37個(gè)tag SNPs。其中，來(lái)自9號(hào)染色體短臂2區(qū)1帶3亞帶(9p21.3)的CDKN2B-AS1基因送檢9個(gè)SNP位點(diǎn)(rs10

15、63192; rs10757274;rs1333042; rs1333049; rs2285327; rs3217986; rs3217992; rs4977574;rs9632884)，有7個(gè)位點(diǎn)早發(fā)冠心病三支病變組突變等位基因攜帶頻率明顯高于無(wú)冠心病對(duì)照組，分別為:rs1063192(p=0.009); rs10757274(p=0.006); rs1333042(p=0.01); rs1333049(p=0.04); rs3217

16、986(p=0.01); rs4977574(p=0.004);rs9632884(p=0.01)。隨后進(jìn)行二次實(shí)驗(yàn)外送CDKN2B-AS1基因的上述9個(gè)tag SNPs，檢測(cè)結(jié)果提示其中7個(gè)tag SNP位點(diǎn)在早發(fā)冠狀動(dòng)脈三支病變患者中突變等位基因攜帶頻率明顯高于無(wú)冠心病對(duì)照組:rs1063192(G p＜0.001); rs10757274(Gp=0.001); rs1333042(A p＜0.001); rs1333049(C p

17、＜0.001); rs2285327(Cp=0.034); rs3217992(T p=0.045); rs4977574(G p=0.003); rs9632884(G p＜0.001)。進(jìn)行FDR BH校正后，以上7個(gè)tag SNP的p值仍然具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　結(jié)論：
　　1.來(lái)自9號(hào)染色體短臂2區(qū)1帶3亞帶(9p21.3)的CDKN2A-AS1基因中有多個(gè)SNP位點(diǎn)的突變與中國(guó)早發(fā)冠狀動(dòng)脈三支病變密切相關(guān)。