初始高強(qiáng)度和增量至高強(qiáng)度阿托伐他汀治療的療效及相關(guān)不良反應(yīng)研究.pdf

1、目的：研究高強(qiáng)度阿托伐他?。ˋtorvastatin）治療動脈粥樣硬化性心血管疾病（atheroscl-erotic cardiovascular disease, ASCVD）的療效及不良反應(yīng)。
　　方法:
　　1連續(xù)入選2015年9月1日至2016年12月30日在河北省邯鄲市第一醫(yī)院心血管內(nèi)科住院治療并且接受高強(qiáng)度阿托伐他汀治療的患者，進(jìn)行前瞻性隊列研究。最終被納入的研究對象共計525例（男351名，女174名，30～7

2、5歲）。
　　2入選標(biāo)準(zhǔn)
　　符合下列高強(qiáng)度阿托伐他汀治療適應(yīng)癥：①年齡≤75歲，存在ASCVD的患者包括：穩(wěn)定性心絞痛；急性冠脈綜合征；心肌梗死病史；冠狀動脈搭橋術(shù)后或冠狀動脈支架植入術(shù)后。②原發(fā)性低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）升高≥4.90mmol/L（190mg/dl）。③年齡40-75歲，無ASCVD的糖尿病患者，LDL-C升高1.80-4.

3、89mmol/L（70-189mg/dl）。④年齡40-75歲，無ASCVD或糖尿病的患者，LDL-C水平為1.80-4.89mmol/L（70-189mg/dl），并且未來10年ASCVD的發(fā)病風(fēng)險≥7.5％。
　　3排除標(biāo)準(zhǔn)
　?、倌挲g≤18歲或年齡＞75歲。②已經(jīng)存在嚴(yán)重的肝臟疾病，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase, ALT）達(dá)到正常上限3倍以上；③已經(jīng)存在嚴(yán)重的肌肉癥狀或者血清肌

4、酸磷酸激酶（creative phospho kinase, CPK）達(dá)到正常上限5倍以上；④有嚴(yán)重心力衰竭或心律失常，重度腎功能不全[腎小球濾過率（estimated Glomerular Filtration Rate，eGFR）重度降低者（<30 ml/(min·1.73 m2）]，自身免疫性疾病，惡性疾病，懷孕或哺乳期；⑤意識、精神、智能障礙，失語及查體不合作的患者。
　　4剔除標(biāo)準(zhǔn)
　　隨訪期間發(fā)生以下情況者：沒有

5、堅持規(guī)律口服阿托伐他汀治療；在后續(xù)的復(fù)診中血清檢測資料或隨訪數(shù)據(jù)缺失者。
　　5終點(diǎn)事件的評定標(biāo)準(zhǔn)
　　出現(xiàn)阿托伐他汀相關(guān)的肌肉癥狀并且伴有血清CPK達(dá)到正常上限5倍以上；血清ALT達(dá)到正常上限3倍以上。
　　6記錄患者在高強(qiáng)度阿托伐他汀治療用藥前基線指標(biāo)（包括人口學(xué)特征、心血管疾病相關(guān)病史及治療史，吸煙和飲酒狀態(tài)，主要相關(guān)生化指標(biāo)），在用藥后2周、1月及3月安排隨訪，調(diào)查阿托伐他汀相關(guān)不良反應(yīng)，檢測主要相關(guān)生化指標(biāo)。

6、評估高強(qiáng)度阿托伐他汀治療對ASCVD患者的治療療效及其對于肌肉和肝臟功能等的影響。冠狀動脈血管造影和冠狀動脈介入治療沒有作為必要的納入標(biāo)準(zhǔn)。依據(jù)相關(guān)指南建議，本研究確定的高強(qiáng)度阿托伐他汀治療劑量是每日40毫克。經(jīng)專業(yè)培訓(xùn)的高年資心血管內(nèi)科醫(yī)師監(jiān)督用藥過程，評估治療療效和相關(guān)不良反應(yīng)。
　　7空腹血糖（fasting plasma glucose, FPG）、總膽固醇（total cholesterol, TC）、甘油三酯（trig

7、lyceride, TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C）和LDL-C均采用日立7150全自動生化分析儀測定。LDL-C水平的目標(biāo)被定義為小于1.8mmol/L或比基線水平降低大于50%。
　　8這項研究得到了河北省邯鄲市第一醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)，所有患者都簽署了知情同意。
　　結(jié)果:
　　1根據(jù)患者于入院前既往他汀類藥物的使用情況分為2組：

8、170例患者入院前已經(jīng)接受過常規(guī)劑量他汀類藥物治療，入院后增加劑量給予高強(qiáng)度阿托伐他汀治療，作為增加劑量治療組，占全部研究對象的32.40%；而在入院前從未使用他汀類藥物治療的，入院后直接給予高強(qiáng)度阿托伐他汀治療的355例患者列入初始治療組，占全部研究對象的67.60%。研究對象包括穩(wěn)定性心絞痛患者170例、急性冠脈綜合征患者30例及心肌梗死病史患者168例，高血壓321例、糖尿病122例，分別占全部研究對象的32.40%、5.70%、

9、32.00%、61.70%和23.6%。有229例患者（43.60%）存在脂肪肝。與劑量增加組比較，在初始治療組的研究人群中的男性患者比例較高（70.07%vs.58.80%, P<0.01），LDL-C水平≥4.90mmol/L的比例較高（21.40%vs.1.20%, P<0.01），高血壓及使用降壓藥的比例較低（54.00%vs.77.60%,47.90%vs.74.10%, P<0.01）、糖尿病及使用降糖藥的比例較低（19.3

10、0%vs.32.40%,13.00%vs.28.20%, P<0.01）。與劑量增加組比較，在初始治療組的研究人群中的空腹血糖水平較低（8.44±2.81 vs.9.06±3.26, P=0.03），總膽固醇水平較高（5.70±2.00 vs.5.32±1.44, P=0.03）， LDL-C水平較高（3.23±1.49 vs.2.58±0.91, P<0.01），血清CPK水平較高（72.34±19.59 vs.67.08±20.79

11、, P<0.01）。兩組間比較，冠狀動脈疾病的類型構(gòu)成比無明顯差異，吸煙、飲酒、非酒精性脂肪肝發(fā)病率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、ALT和超敏C反應(yīng)蛋白差異無統(tǒng)計學(xué)意義。
　　2全部研究對象中LDL-C指標(biāo)達(dá)標(biāo)118例（低密度脂蛋白膽固醇比基線降低>50%或者LDL-C降至<1.80mmol/L，達(dá)標(biāo)率22.50%），其中LDL-C比基線降低>50%的82例（達(dá)標(biāo)率15.60%）， LDL-C降至<1.80mmo

12、l/L的76例（達(dá)標(biāo)率14.50%）。與劑量增加組比較，在初始治療組的研究人群中的LDL-C達(dá)標(biāo)率更高（25.10%vs.17.10%, P=0.04），但是LDL-C水平達(dá)到<1.80mmol/L（70mg/dl）或者LDL-C水平降低>50%的單一指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。初始治療組和劑量增加組患者的LDL-C、CRP在隨訪過程中均有所下降[3.23±1.66 vs.3.11±1.61,2.99±1.62,2.50±1.34&1.42(

13、0.50,3.39),1.33（0.49,3.27）,1.24（0.47,3.06）,1.10（0.38,2.91）&2.58±0.91 vs.2.50±0.86,2.51±0.90,2.27±0.87&1.38（0.48,3.40）,1.30（0.41,3.17）,1.27（0.39,3.04）,1.23（0.33,2.95）。 P值均<0.01]。
　　3全部研究人群共計報告他汀類藥物肌肉癥狀（Statin associate

14、d muscle symptoms, SAMS）37例（發(fā)病率7.00%），其中肌肉疼痛19例（發(fā)病率3.60%）、肌肉僵硬21例（發(fā)病率4.00%）、肌肉無力5例（發(fā)病率1.00%）；CPK升高≥正常上限5倍患者18例（發(fā)病率3.40%）；ALT升高≥正常上限3倍患者9例（發(fā)病率1.70%）；符合終點(diǎn)事件診斷標(biāo)準(zhǔn)而停用阿托伐他汀的24例（發(fā)病率4.60%），其中2例（發(fā)病率0.38%）同時出現(xiàn)肌肉癥狀、CPK升高≥正常上限5倍以及AL

15、T升高≥正常上限3倍的情況。大多數(shù)（55.20%）的阿托伐他汀相關(guān)不良反應(yīng)出現(xiàn)在阿托伐他汀開始治療或者劑量增加后的1個月內(nèi)。501例（95.40%）患者在最后一次隨訪后，仍在繼續(xù)高強(qiáng)度阿托伐他汀治療。與劑量增加組比較，在初始治療組的研究人群中報告的阿托伐他汀相關(guān)的肌肉癥狀患者比例較高（8.70%vs.3.50%, P=0.03）及總的終點(diǎn)事件比例較高（5.60%vs.2.40%, P=0.04）。阿托伐他汀相關(guān)的單一不良反應(yīng)如肌肉疼痛、

16、肌肉僵硬、肌肉無力、CPK升高≥正常上限5倍、消化道癥狀、ALT升高≥正常上限3倍檢出率組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。
　　4全部研究人群的ALT水平在隨訪2周及1月時較基線水平升高[28.50（23.37,35.40） vs.31.10（24.55,41.85）,28.72（22.50,40.73）。P值均<0.01]，隨訪3月時檢測結(jié)果與基線水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；CPK水平于隨訪1月及3月時較基線水平升高[68.00（56.0

17、0,82.00）vs.72.86（47.47,99.75）,69.33（53.49,90.35）。P值均<0.01]。在分組觀察，初始治療組人群的ALT水平在隨訪2周及1月、3月時較基線水平均升高[28.80（23.4,35.40）vs.32.30（24.90,45.00）,30.83（22.23,40.65）,29.20（21.27,35.55）。P值均<0.01]；CPK水平于隨訪1月及3月時較基線水平升高[69.00（58.00,

18、84.00)）,78.38（56.72,103.08）,72.28（56.22,92.52）, P值均<0.01]。劑量增加組人群的ALT水平在隨訪2周、1月時較基線水平均升高[28.00（23.19,35.30） vs.30.55（23.40,40.01）,31.12（22.79,40.96）。P值均<0.01），但是在隨訪3月時與基線水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；CPK水平在隨訪2周及1月、3月時與基線水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。