基因網(wǎng)絡(luò)分析的統(tǒng)計(jì)模型研究.pdf

1、細(xì)胞的生物功能是通過基因及其產(chǎn)物之間相互作用，形成復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)來實(shí)現(xiàn)的。理解生命系統(tǒng)中基因間的相互作用及其功能是系統(tǒng)生物學(xué)研究的核心內(nèi)容。通過高通量生物技術(shù)，我們獲取了大規(guī)模的組學(xué)數(shù)據(jù)，如基因表達(dá)數(shù)據(jù)、蛋白質(zhì)—DNA 結(jié)合數(shù)據(jù)、蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)以及基因型數(shù)據(jù)等。這些數(shù)據(jù)在不同方面提供了系統(tǒng)認(rèn)識(shí)基因的復(fù)雜調(diào)控機(jī)制所需要的信息。盡管許多計(jì)算和統(tǒng)計(jì)方法已經(jīng)利用這些數(shù)據(jù)來分析調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，以系統(tǒng)的了解生命活動(dòng)在分子水平上的機(jī)制，但是由于轉(zhuǎn)錄調(diào)控

2、機(jī)制的復(fù)雜性以及高通量數(shù)據(jù)內(nèi)在的噪聲，完全的理解基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)仍然是一個(gè)尚待解決的問題。
　　 本文以系統(tǒng)生物學(xué)中的一些實(shí)際問題為出發(fā)點(diǎn)，以基因表達(dá)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，建立統(tǒng)計(jì)模型，對(duì)基因網(wǎng)絡(luò)的相關(guān)問題，如基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)的模塊分析、基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建以及基因網(wǎng)絡(luò)間的差異分析進(jìn)行了深入的研究。本文的主要研究內(nèi)容和創(chuàng)新點(diǎn)如下：
　　 1.采用基因權(quán)重共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)對(duì)基因模塊的生物學(xué)意義及產(chǎn)生機(jī)制進(jìn)行分析。
　　 鑒于基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的

3、復(fù)雜性，基因模塊被用來簡化對(duì)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的描述。雖然已經(jīng)對(duì)基因模塊進(jìn)行了大量的研究，但是基因模塊的定義并不統(tǒng)一，而且對(duì)其生物學(xué)意義及產(chǎn)生機(jī)制缺乏必要的了解。本文采用基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)對(duì)基因模塊進(jìn)行分析，以了解基因模塊的生物學(xué)意義及其形成的遺傳學(xué)基礎(chǔ)。GO 功能信息、KEGG 生物通路及轉(zhuǎn)錄因子目標(biāo)基因的富集分析表明，基因模塊具有明顯的生物學(xué)屬性，而在共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)中采用拓?fù)渲睾隙攘磕鼙绕栠d相關(guān)度量更有效的提取出基因模塊。利用同種生物的不同條件

4、下的基因表達(dá)數(shù)據(jù)集，得到的基因模塊具有很高的一致性，表明基因網(wǎng)絡(luò)的模塊化是生命活動(dòng)的固有屬性。結(jié)合基因型數(shù)據(jù)與基因表達(dá)數(shù)據(jù)進(jìn)行的表達(dá)數(shù)量性狀座位分析顯示，存在著調(diào)控模塊中的基因共同表達(dá)的基因組區(qū)域，部分解釋了基因模塊產(chǎn)生的遺傳學(xué)機(jī)制?；蚰K為分析基因表達(dá)數(shù)據(jù)和增強(qiáng)對(duì)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的了解提供了簡單而有效的方法。
　　 2.提出一種新的統(tǒng)計(jì)整合模型，能夠有效的利用多種類型的干擾型基因表達(dá)數(shù)據(jù)來構(gòu)建調(diào)控網(wǎng)絡(luò)?；蛘{(diào)控網(wǎng)絡(luò)在生命活動(dòng)中發(fā)

5、揮著重要的作用，調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的研究對(duì)認(rèn)識(shí)細(xì)胞分化、新陳代謝、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及疾病產(chǎn)生的機(jī)制有著重要意義。隨著全基因組表達(dá)數(shù)據(jù)的快速積累，已有很多方法被用來重構(gòu)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。由于涉及到許多基因間的復(fù)雜的相互作用，這些方法的精度相對(duì)較低，所以重構(gòu)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)仍然是具有挑戰(zhàn)性的課題。重構(gòu)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)時(shí)，整合不同類型的基因表達(dá)數(shù)據(jù)，是提高預(yù)測(cè)精度的一個(gè)可能途徑。本文提出一種新的統(tǒng)計(jì)整合模型，能夠有效的利用多種類型的干擾型基因表達(dá)數(shù)據(jù)來構(gòu)建調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。模型

6、的核心思想是針對(duì)不同類型基因表達(dá)數(shù)據(jù)的特點(diǎn)分別建模，而后采用Fisher 方法將各類型數(shù)據(jù)中得到的信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)整合。仿真實(shí)驗(yàn)的測(cè)試結(jié)果表明，基因敲除數(shù)據(jù)是構(gòu)建調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的最有效的信息來源，整合多種類型表達(dá)數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)測(cè)要優(yōu)于使用單一類型的表達(dá)數(shù)據(jù)。將方法應(yīng)用到DREAM4 in silico基因網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)挑戰(zhàn)賽，結(jié)果表明該模型具有較好的預(yù)測(cè)性能，在子挑戰(zhàn)1中獲得第2 名。
　　 3.構(gòu)建了基因網(wǎng)絡(luò)差異分析的貝葉斯層次模型，它能較好的檢

7、測(cè)出網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)渥兓?，精度高于其它模型。微陣列基因表達(dá)數(shù)據(jù)的研究重心已經(jīng)由差異表達(dá)基因的檢測(cè)逐漸轉(zhuǎn)移到基因網(wǎng)絡(luò)的差異分析。基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)具有動(dòng)態(tài)性和條件特異性，在不同的時(shí)間空間條件下，基因的調(diào)控模式發(fā)生變化，并體現(xiàn)在調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的改變上。檢測(cè)特異性的基因關(guān)聯(lián)，可以發(fā)現(xiàn)在不同條件下基因關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的差異，能夠促進(jìn)對(duì)細(xì)胞發(fā)育、疾病病理的了解，并有助于確定藥物的靶點(diǎn)基因。針對(duì)單一條件下表達(dá)數(shù)據(jù)樣本量不足，會(huì)導(dǎo)致檢測(cè)精度不高的問題，本文將不同條件

8、下的、性質(zhì)各異的表達(dá)數(shù)據(jù)匯集在一起，在貝葉斯框架內(nèi)建模，使不同條件下的數(shù)據(jù)能夠互相分享信息，以提高檢測(cè)具有條件特異性的基因關(guān)聯(lián)的精度；模型使用了spike and slab 先驗(yàn)分布來模擬基因關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的稀疏性，并對(duì)基因關(guān)聯(lián)的特異性程度給出了后驗(yàn)概率度量。各種場(chǎng)景下的仿真實(shí)驗(yàn)中，該模型均能較好的檢測(cè)出仿真網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)渥兓?，其精度高于其它模型。將該模型?yīng)用到HapMap基因表達(dá)數(shù)據(jù)中，尋找不同人種間的關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的差異，得到了具有生物學(xué)意義的結(jié)果