2-3-烷硫基-5-鄰羥基苯基唑類化合物的合成及抑菌活性.pdf

1、近年來(lái)，有關(guān)鄰羥基二苯醚和唑類抗菌劑的抗菌機(jī)理和生物信息學(xué)研究表明，鄰羥苯基分子片段對(duì)FabI、InhA基因等病原體靶標(biāo)有良好親合性，是鄰羥基二苯醚類分子產(chǎn)生抗菌作用的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)；許多唑類化合物對(duì)HIV-TR、羊毛甾醇14α-去甲基化酶等病原體靶標(biāo)顯示出較強(qiáng)親合性和特異性。為此，本文根據(jù)生物活性疊加原理，將"鄰羥苯基"分子片斷分別與"1，2,4-三唑"、"1,3，4-噁二唑"、"1,3，4-噻二唑"合理組裝，設(shè)計(jì)合成了3-烷硫基-5-（鄰

2、羥基苯基）-4H-1，2,4.三唑、2-烷硫基-5-（鄰羥基苯基）-1,3，4-噁二唑和2-烷硫基-5-（鄰羥基苯基）-1,3，4-噻二唑三類共計(jì)36個(gè)未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的化合物，并對(duì)其抑菌活性進(jìn)行了測(cè)試。
　　 首先，水楊酸甲酯與水合肼反應(yīng)生成水楊酰肼，然后，水楊酰肼分別與硫氰酸銨、鹽酸反應(yīng)生成5-（2-羥苯基）-4H-1，2,4-三唑-3-硫酮；與二硫化碳反應(yīng)生成5-（2-羥基苯基）-1,3，4-噁二唑-2-硫酮；與二硫化碳、濃硫

3、酸反應(yīng)生成5-（2-羥苯基）-1,3，4-噻二唑-2-硫酮；最后，在堿性條件下與鹵代苯乙酮、氯芐、碘甲烷發(fā)生親電取代反應(yīng)生成3-烷硫基-5-（鄰羥基苯基）-4H-1，2,4-三唑、2-烷硫基-5-（鄰羥基苯基）-1,3，4-噁二唑和2-烷硫基-5-（鄰羥基苯基）-1,3，4-噻二唑三類目標(biāo)化合物。研究表明，由于1,3，4-噻二唑環(huán)的1位硫原子的電負(fù)性<1.2,4-三唑環(huán)的4位氮原子<1,3，4-噁二唑環(huán)的1位氧原子，導(dǎo)致巰基上電子云密度

4、發(fā)生依次降低，親電取代反應(yīng)活性表現(xiàn)為5-（2-羥苯基）-1,3，4-噻二唑-2-硫酮<5-（2-羥苯基）-4H-1，2,4-三唑-3-硫酮<5-（2-羥基苯基）-1,3，4-噁二唑-2-硫酮。此外，親電試劑上的取代基對(duì)親電取代反應(yīng)也有重要影響，采用氯代苯乙酮為親電試劑時(shí)，苯環(huán)上取代基至鈍反應(yīng)的順序?yàn)椋?-NH2>4-OCH3>2,4-CH3>4-CH3>4-Br>4-Cl；采用氯芐為親電試劑時(shí)，苯環(huán)上取代基至鈍反應(yīng)的順序?yàn)椋篐>4-F>

5、2-F>3-F；采用溴代、碘代試劑為親電試劑，有利于提高親電取代反應(yīng)。化合物結(jié)構(gòu)均經(jīng)1H NMR、IR等表征確認(rèn)。
　　 抑菌測(cè)試表明，質(zhì)量濃度為0.01％時(shí)，三類目標(biāo)化合物對(duì)白色念珠菌、大腸桿菌的抑菌率均高達(dá)90％，具有強(qiáng)抑菌活性；對(duì)金黃色葡萄球菌的抑菌率高達(dá)80％，具有一定的抑菌活性，尤其是苯乙酮環(huán)上有Cl、Br取代的化合物對(duì)大腸桿菌、白色念珠菌和金黃色葡萄球菌的抑菌活性均達(dá)95～100％，是極具開發(fā)潛力的抗真菌、抗革蘭氏陰

6、性菌化合物。
　　 構(gòu)效分析表明，唑環(huán)結(jié)構(gòu)對(duì)化合物的抗菌活性影響很大，對(duì)白色念珠菌、大腸桿菌的抑菌活性，一般表現(xiàn)為噁二唑類化合物>三唑類化合物>噻二唑類化合物，但對(duì)金黃色葡萄球菌的抑菌活性，一般表現(xiàn)為噻二唑類化合物>三唑類化合物>噁二唑類化合物；三類化合物分子中，連接兩個(gè)芳香片斷的橋基對(duì)化合物的抑菌活性有重要影響，以-SCH2 CO-為橋基的化合物的抑菌活性，普遍高于以-SCH2-為橋基的化合物，說(shuō)明引入羰基能夠提高化合物的抑菌