羥基喜樹堿研究

1、11 前言 1.1 10-羥基喜樹堿的簡介和研究現(xiàn)狀1.1.1 10-羥基喜樹堿簡介癌癥是一組可影響身體任何部位的 100 多種疾病的通稱，是當今世界上危及人類健康的重大疾病之一。在眾多抗癌藥物中，喜樹堿類是一類從喜樹中提取的一種微量生物堿及其衍生物，其中 10-羥基喜樹堿（ 10-Hydroxy camptothecin，HCPT）是臨床應(yīng)用較好的一種廣譜抗腫瘤藥物，效果比喜樹堿好 10 倍，對胃癌，肝癌，直腸癌（包括膀胱癌等） ，

2、頭頸部癌及白血病治療均有效果。在細胞周期中，它選擇性地與拓撲異構(gòu)酶結(jié)合從而抑制拓撲異構(gòu)酶，阻斷 DNA 的重新結(jié)合，抑制 DNA 合成并導致雙鏈 DNA 斷裂，在多種調(diào)控蛋白協(xié)同下，最終導致癌細胞凋亡（徐麗婷，等，2002；曾云，等，2007） 。HCPT 為細胞周期的特異性藥物，不易產(chǎn)生耐藥性，與其他抗癌藥無交叉耐藥性。10-羥基喜樹堿的結(jié)構(gòu)如圖 1.1，其主結(jié)構(gòu)是一個依次稠合了喹啉（AB） 、吡咯烷（C） 、吡啶酮（D） 、六元環(huán)內(nèi)

3、酯（E）的五元稠環(huán)生物堿。羥基喜樹堿為淡黃色結(jié)晶性粉末，不溶于水，微溶于乙醇、氯仿等有機溶劑，溶于稀堿溶液。結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，見光易變質(zhì)。HONNOOO OHA B CDE 12 345 6 7 8 9101112 1314 1516 17181920 2116a圖 1.1 羥基喜樹堿結(jié)構(gòu)圖HCPT 的內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)是它作用于靶酶的必要結(jié)構(gòu)，其濃度決定了藥物的療效，在堿性條件下易打開六元環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)形成羧酸，該存在形式不僅藥效甚微，而且有很3磷脂復

4、合物膠束比單純的 TPGS 和 PC 的混合膠束具有更大的臨床應(yīng)用價值。采用MTT 比色法研究了載藥混合膠束與原料藥對細胞的毒性。細胞毒性顯示：對于 HeLa細胞，載藥膠束的細胞毒性遠遠高于原料藥，這一切為膠束的臨床應(yīng)用提供了有效的理論基礎(chǔ)。柳懷玉等（2011）運用復乳法將羥基喜樹堿包裹于聚乳酸羥基乙酸（PLGA）中制備羥喜樹堿 PLGA 緩釋納米粒，從而延長羥喜樹堿發(fā)揮抗腫瘤作用的時間，提高患者的依從性和生物利用度。兩親性聚合物納米粒

5、的研究也相當多，這包括兩親性嵌段型、接枝型、樹枝狀、網(wǎng)狀聚合物、聚電解質(zhì)復合物等形成的納米粒。嵌段型其中含 PEG 結(jié)構(gòu)比較廣泛，例如制備的 PEG-PBLG 就是聚乙二醇-聚-（γ-芐基-L-谷氨酸酯） （Wang A，et al.，2008） ，相比 HCPT 組，在藥代動力學上表現(xiàn)出了更優(yōu)的性能。又如另一例苗博龍（2011）研究構(gòu)建了一種基于生物可降解的聚己內(nèi)酯-聚乙二醇聚己內(nèi)酯（PCL1250 - PEG1500 - PCL12

6、50）溫敏凝膠的注射用緩釋藥物遞送體系，以期開發(fā)出新型關(guān)節(jié)腔注射用局部給藥緩釋制劑。接枝型聚合物如榮利等（2011）以自制的半乳糖十六酰殼聚糖作為載體材料，采用乳化溶劑揮發(fā)法制備載藥聚合物膠束，透射電鏡觀察聚合物膠束呈球形，且具有明顯的殼核結(jié)構(gòu)，粒徑在 250～300 nm 之間。通過正交試驗優(yōu)化制備條件，獲得的載 HCPT 膠束包封率可達 75.96%，表明此聚合物膠束對 HCPT 有較好的增溶效果。最多用的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)藥物載體要數(shù)體積極

7、小的單層和多層碳納米管（蔣江濤，等，2012） ，除此之外的網(wǎng)狀聚合物的研究是通過交聯(lián)將樹枝狀聚合物交織呈網(wǎng)狀。如用支鏈 PEI（25 kDa）穿插普朗尼克 F127 的內(nèi)核形成網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，再用聚氰基丙烯酸聚丁酯（PBCA）滲透網(wǎng)絡(luò)起到交聯(lián)的作用，用此網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)載 HCPT 比單純使用其中一種或兩種聚合物的載藥率高出了四倍（Li N，et al.，2011） 。關(guān)于聚電解質(zhì)復合物的報道多為水凝膠沉積物。使用碳酸鈣中鈣離子將帶有相反電荷的殼聚