阿爾茨海默癥的發(fā)病機制

1、阿爾茨海默病發(fā)病機制 阿爾茨海默病發(fā)病機制2012 年，關于常染色體顯性遺傳阿爾茨海默病，成人晚發(fā)阿爾茨海默病和淀粉樣蛋白前體的罕見基因突變等研究，進一步奠定了淀粉樣蛋白在阿爾茨海默病發(fā)病機制中的作用。越來越多的證據(jù)顯示 tau 蛋白和淀粉樣蛋白可以在細胞和細胞間傳輸擴散，這提供了阿爾茨海默病治療的最新干預靶點。2012 年，兩項針對淀粉樣蛋白 Aβ 的靶向藥物 bapineuzumab 和 solanezumab 在治療阿爾茨海默病相

2、關癡呆的 3 期臨床試驗中宣告失敗。這個令人沮喪的結果燃起了對是否藥物開始應用的太晚、是否真正降低了 Aβ 水平的思考，同時也開始懷疑淀粉樣蛋白級聯(lián)假說是否正確，而這被認為是阿爾茨海默病的核心病理變化。常染色體顯性阿爾茨海默病研究顯示早在癡呆癥狀出現(xiàn) 20 年前，該疾病就開始進展。Bateman 等學者評價了 88 例常染色顯性遺傳阿爾茨海默病基因的攜帶者予40 例健康非攜帶對照人群。分別評價研究人群的臨床和認知表現(xiàn)，進行不同的腦掃描，

3、檢測腦脊液 Aβ、tau 和磷酸化 tau 蛋白水平。根據(jù)其父母出現(xiàn)阿爾茨海默病的年齡分別評估攜帶者出現(xiàn)癡呆癥狀的年齡(EYO)。在 EYO 出現(xiàn) 5 年前出現(xiàn)MMSE 評分的不同，在 EYO 出現(xiàn) 10 年出現(xiàn)行記憶功能的差異，在 EYO 出現(xiàn) 10年前出現(xiàn)楔前葉的葡萄糖代謝水平下降，在 EYO 出現(xiàn) 15 年前出現(xiàn)海馬的萎縮。除此之外，在 EYO 出現(xiàn) 15 年前，基因突變攜帶者出現(xiàn)明顯 Aβ 沉積，而這為成人晚發(fā)阿爾茨海默病的突出

4、表現(xiàn)。成人晚發(fā)阿爾茨海默病的研究出現(xiàn)了類似的結論，腦脊液 tau 蛋白在 EYO 出現(xiàn) 15 年前即開始升高，腦脊液 Aβ 在 EYO 出現(xiàn) 10 年水平即降低，早在 EYO 出現(xiàn) 25 年前 Aβ 即開始有下降趨勢。這些研究結果顯示，早在癡呆發(fā)現(xiàn) 20 年，阿爾茨海默病即開始起病進展。2012 年另一項令人矚目的研究為 Jonsson 等人發(fā)現(xiàn)的，其發(fā)現(xiàn)淀粉樣蛋白前體罕見基因突變可保護基因攜帶者進展為 AD。研究者通過全基因組測序方法

5、評價了一組冰島大型人群隊列，發(fā)現(xiàn) rs63750847 單核苷酸多態(tài)性，其導致淀粉樣蛋白前體Ala673Thr 的替換，在沒有 AD 的老年患者中較常見。淀粉樣蛋白前體 Ala673Thr的替換位點緊鄰 BACE1 基因位點，從而猜測該突變破壞了 BACE1 水解酶，從而使 Aβ 產生下降，從而起到對阿爾茨海默病的保護作用。tau 蛋白如何從內嗅皮層轉移到海馬和皮質是 2012 年的另一項研究熱點。研究者采用 tau 突變的轉基因小鼠在

6、內嗅皮層第二層神經元選擇性表達 tau 蛋白。通過不同的染色技術檢測錯誤折疊的 tau 蛋白，發(fā)現(xiàn)在 3 到 6 個月的小鼠內嗅皮層出現(xiàn)錯誤折疊的 tau 蛋白，隨后幾個月出現(xiàn)在齒狀回的顆粒層，之后出現(xiàn)在海馬和腦皮質。考慮到只有內嗅皮層有基因突變，tau 蛋白在海馬和皮質的出現(xiàn)可能是通過細胞與細胞間的轉移傳輸。與此類似 Stohr 等人研究了 Aβ 聚合體在腦內的傳輸。通過向小鼠腦內一定部位接種 A 聚合體，隨后腦內廣泛出現(xiàn)淀粉樣蛋白沉