hla與登革病毒致病的相關(guān)性研究進(jìn)展

1、國(guó) 外 醫(yī) 學(xué) 臨 床生 物 化 學(xué) 與 檢 驗(yàn) 學(xué) 分 冊(cè)2 0 0 5 年2 月 第2 6 卷 第塑 璺c I I n 望塾! 璺鯉!里!壟 ：HL A 與登革病毒致 病 的相關(guān)性研究進(jìn)展 陳宗濤 綜述 安靜 審校 【 摘 要】 人類 白細(xì)胞抗 原 是 目前 已知 人體 最 復(fù)雜 的遺傳 多態(tài)性 系統(tǒng) ， 其在 人體 生理 、 病 理 機(jī)制 中 的重要作用正逐步被認(rèn)識(shí)。 現(xiàn)就人類白 細(xì)胞抗原與登革病毒致病機(jī)制的關(guān)系， 尤其是與登革出

2、血熱／休克綜合征的關(guān)系作一綜述 ?！?關(guān)鍵詞】 人類 白細(xì)胞抗原 ；登革病毒；登革出血熱／ 休克綜合征 人 類 白 細(xì) 胞 抗 原 ( h u ma nl e u c o c y t ea n t i g e n ，HL A) 是 目前 已知 最 復(fù)雜 的人類 基 因復(fù) 合體 ， 位 于第 6 號(hào)染 色體短臂上 ， D NA 片段 長(zhǎng) 30 0 0 ～40 0 0 k b ， 有 2 2 4 個(gè)基 因座位 ， 各 自均 有眾 多 的等位

3、 基 因 。 目前這 些基 因座位 分 3 類 ： HLI類 存 在 3 1個(gè)基 因座 位 ，已識(shí)別 的為 A、 B 、 C、 E 、 F、 G、 H、 J等 8個(gè) ； HL A 一 Ⅱ類 包括 HL A — D R( A、 B 1 ～ B 9 ) 、 - D P( A1 、 B 1 、 A 2 、 B 2 ) 、一 D Q( A1 、 A2 、 B 1 、 B 2 、 B3 ) 、 - DM 、 一 DO、 - DN 和 TAP1 、

4、T A P 2 、 L MP 2 、 L MP 7等 ， I、 Ⅱ類分 子 是 結(jié)構(gòu) 相 似 的 膜表面蛋 白， 除作 為 移植抗 原 參 與抗 原 提 呈外 ， 還 與 某些疾病有 關(guān) ； HL A 一 Ⅲ屬 非多態(tài)性基 因 ， 包括至少 3 6個(gè)基 因座位 ， 其 中 C 2 、 C 4 A、 C 4 B 、 B f 座位 編碼 補(bǔ)體成 分 ， 另外包括 2 1 - 羥化酶基 因 、 腫瘤 壞死 因子及 熱休 克 蛋 白基 因等 ，

5、 Ⅲ類 分子 為可溶 性 蛋 白。HL A 在 人 體 生理 、 病理機(jī) 制 中的 重要 作用 正 逐 步被 人 們所 認(rèn) 識(shí) ?，F(xiàn)就 HL A 與登 革病 毒 ( d e n g u ev i r u s ， D V) 致病 機(jī)制 的關(guān) 聯(lián) ， 尤 其 對(duì) 登 革 出 血 熱／ 休 克 綜 合 征 ( d e n g u eh e mo r r h a g i cf e v e r ／ d e n g u es h o c ks y

6、n d r o me ，DHF ／D S S ) 的關(guān)系作一綜述 。HL A復(fù)合體與疾病相 關(guān)的機(jī)制 HL A與疾 病 的 相 關(guān) 性 研 究 ， 始 于 1 9 6 4年 L i l l y等發(fā)現(xiàn)小 鼠主要 組織相容性 復(fù)合 體 ( H) 的 K 單倍體 與白血病 的發(fā)病 明顯相關(guān) 。在病 毒學(xué)領(lǐng)域 中 ， 1 9 7 6年 S v e j g e a r d等認(rèn) 為 HL A抗 原 可 能作 為 或者 競(jìng) 爭(zhēng)成 為 病毒 的受體 。

7、HL A 與疾病 相 關(guān)性 的具體 機(jī) 制 尚不清 楚 ， 目前 的主要學(xué)說有 ： ( 1 ) 分子模 擬假說 ： 共 同抗原 ( 即 HL A抗原本身與 某些疾 病 抗 原 相似 ) 的 出現(xiàn) ， 導(dǎo) 致 或 者機(jī) 體對(duì)疾 病抗原產(chǎn)生 免疫赦 免 ， 或 者在對(duì) 病原 物質(zhì) 的反 應(yīng)中出現(xiàn)交 叉 反應(yīng) 而損 傷 機(jī)體 自身 。有 人 甚 至認(rèn) 為 這是 自身免疫性疾病 的主要機(jī) 制 ] ； ( 2 ) 受體學(xué) 說 ： 某 些 HL

8、A 分子 可能 是某 些微生 物 的受體 ， 從 而導(dǎo)致 該 基金 項(xiàng) 目： 國(guó)家 自然 基金 資助項(xiàng) 目( 3 0 3 0 0 3 0 3 )作者 單位 ： 4 0 0 0 3 8重 慶 ． 第 三軍 醫(yī)大學(xué) 基礎(chǔ) 醫(yī)學(xué) 部微 生物學(xué) 教研 室 · 綜 述 ·病 的易感性 ； ( 3 ) 連鎖不平衡 學(xué)說 ： 某 種疾病 的基 因與 HL A 基 因 處 于連 鎖 不 平 衡 狀 態(tài) ， HIA 并 非 直 接 病

9、 因 ， 而只是可供檢 出的遺傳 標(biāo)志 ； ( 4 ) 免疫應(yīng) 答基 因?qū)W 說 ： 認(rèn)為免疫應(yīng)答基 因可 能通 過其產(chǎn)物 I a 抗原 或其他 細(xì)胞的相互作 用 使機(jī) 體對(duì) 某些 疾 病易 感 ； ( 5 ) 非免 疫 競(jìng) 爭(zhēng)學(xué)說 ： HL A抗 原 與某 些 激 素 的受 體分 子 結(jié)構(gòu) 相 似 ， 可與激素結(jié)合 ， 產(chǎn)生競(jìng) 爭(zhēng) ； ( 6 ) 共表 位學(xué)說 ： 一 些共 同序列作 為潛 在 的功 能單 位而 共 同存在 于免疫 分

10、子 表 面 ， 可能發(fā) 生相 似 的 免疫調(diào) 節(jié) 和抗 原 呈遞 功 能 ， 因此它們 在疾 病 易感 性方 面 相似 ； ( 7 ) 補(bǔ) 體基 因缺 陷或 單倍 型 連 鎖 不 平 衡 ： 當(dāng)機(jī) 體 某 種 補(bǔ) 體 基 因 缺 陷 或 HL A單倍 型連鎖 不平 衡 ， 可 能 導(dǎo)致 機(jī) 體對(duì) 某 種疾 病 易感 ； ( 8 ) HL A — I ／ HL A 一 Ⅱ抗 原 失衡 學(xué) 說 ： 某 些病 原 體攻擊 可能導(dǎo) 致 HL A

11、 — I抗 原 物質(zhì)增 多 ， 而 HL A 一 Ⅱ抗 原水平偏 低 ， 破 壞 兩者 的平 衡 ， 引起 自身 免疫 性 疾 病 。由于 HL A具 有單 體遺傳 、 多態(tài)性 和 連鎖 不平 衡 等遺傳 特 點(diǎn) ， H L A 與 疾 病 相 關(guān) 性 的 焦 點(diǎn) 已從 個(gè) 別 HL A基 因及 其編碼 產(chǎn)物 的研究 過渡 到 HL A 區(qū)域 的某一 段基 因甚至 HL A單體型的研究 。HL A與 D V 感染的相關(guān)性研 究 D V是

12、屬 于黃 病 毒屬 的單 正股 R NA 病 毒 ， 根 據(jù) 表 面 E蛋 白抗原 性 的不 同 ， 分 為 4個(gè)血 清 型 ， 即 D V 一1 、 2 、 3 、 44種血清型 的 D V均 可 引起登 革熱 ( c l a s —s i c a ld e n g u ef e v e r ， D F ) 和 DH F ／ D S S 。該病 廣泛 流行 于熱帶 和亞熱 帶地 區(qū) ， 每年 D F病例超 過 1 億 ， D HF ／

13、D S S病例約 5 0萬(wàn) 。D F流行規(guī)模 雖然較 大 ， 但 作 為 自限性疾 病 ， 危 害 較 輕 ， 而 D HF ／ D S S則 以 高熱 、 出血 、休 克和高病死率等特 征具有 更大 的危害性 ， 且發(fā)病 機(jī) 制不 明。在探究 DHF ／ D S S的發(fā)病機(jī) 制 中 ， 對(duì) 人體 自身基 因因素 的關(guān) 注 目前 尚少 ， 相信 HL A 與 D V 致 病 的關(guān)聯(lián)研究 將 為 D HF ／ D S S病 理機(jī) 制 的

14、闡 明提 供 有 價(jià)值 的資料 。關(guān) 于 D HF ／ D S S發(fā) 病 機(jī) 制 的看 法 主 要 有 3種 ：( 1 ) 抗體依賴增強(qiáng)理論： 認(rèn)為 D V特異性 I g G所引起 維普資訊 http://www.cqvip.com 國(guó)外醫(yī) 學(xué)臨 床生物化學(xué) 與檢驗(yàn) 學(xué)分冊(cè)2 0 0 5 年2 月第2 6 卷第2 期 S e c t a i n 墮g! 里!!：‘8 5 。等用 8 7例患 DHF ／ D S S的泰 國(guó)兒童 與 1 3

15、 8例正 常對(duì) 照 比較 ， HL A — A2 、 HL A - B 0為正相關(guān) ， HL A — B 1 3為負(fù)相關(guān) 。當(dāng)然 ， 從基 因水 平探求 D HF ／ D s s病理 機(jī)制 的研 究 中， 除 HIA 外 ， 非 HL A 基 因 的研 究 也 有 一 定 進(jìn) 展 。L o k e 等E 1 4 3 對(duì) 4 0 0 例 DHF ／ D S S患者和 3 0 0例 對(duì) 照者評(píng)估 了 5個(gè)懷疑導(dǎo)致 DHF ／ D S S的非

16、 H L A 多態(tài) 性宿主遺傳 因素 ， 發(fā) 現(xiàn)頻 率較 低 的等 位 基 因 [ 位 于 維 生 素 D ( v i t a mi nDr e c e p t o r ， V D R) 基 因 的 3 5 2位 點(diǎn)]與 D E N 疾 病 的 抵 抗 顯 著 相 關(guān) ( P一 0 ． 0 3 ) ， 在 F c 一7 R I I A基 因的 1 3 1位點(diǎn) 精 氨 酸純 合體 ( 調(diào)理 I g G2抗 體較 弱) 也 與 DHF ／

17、D S S抵 抗 有 關(guān) ( o n e - t a i l e dP一0 ．0 3 ) 。I L 一 1 、 I L 一 4 、 I L 一 1 受 體拮抗基 因、 甘露糖結(jié)合 素多 態(tài)性等 與 DHF ／ D S S無聯(lián) 系 。問題與展望 HIA 的研究 是 人類 對(duì) 自身 認(rèn)識(shí) 的深 化 ， 其研 究 是 富有 意 義 的。某 些 疾 病 的發(fā) 生 率 與 特 殊 型 別 的HL A 檢 出率有密切關(guān) 系 ， 已經(jīng)研 究過 的疾病

18、 已有 5 0 0余 種 。我 國(guó) HIA研 究始 于 1 9 7 4年 ， 取 得 很 大進(jìn)展 。田偉 等[ 1] 對(duì) 隨 機(jī) 選 擇 的 我 國(guó)南 方 漢 族 健 康 個(gè) 體 作 HL A - C w基 因分 型 ， 提供 了中 國(guó)南方 漢族人 群 HL A —C w座位基 因頻率 正常值等 。D V 廣泛流行 于熱 帶 和亞熱 帶地 區(qū) 。wH0 已將 DHF ／ D S S 、 肝炎 、 瘧疾 、 結(jié) 核 列 為全 球 流 行

19、最嚴(yán) 重 的傳染病 。但 D V 的發(fā)病 機(jī)理 不 明， 而且 缺乏安 全有效 的疫 苗 ， 由于 D V 感染 的流 行 具有 一 定 周期 性 ， 因此 研究 的病 例 相 對(duì)較 少 ， 搜 集 資 料 的時(shí) 間較 長(zhǎng) 。HL A與 D V感染 的相關(guān)性雖 初現(xiàn) 端倪 ， 但 還有待 于繼 續(xù)和 深 入研 究 。HL A 對(duì)維護(hù) 種 群 生 存 具 有 重要 意 義 ， 如 HL A —D R B 1O 4可 能 正是 墨 西 哥人

20、 和美 洲 印第 安 人 抵 抗 DHF ／ D S S的重要基 因 ， 古 巴 、 泰 國(guó)也有 類似報(bào) 道 。我 國(guó)東南 部也是 D V 的流行 區(qū)域 ， 廣 東 、 海南 、 臺(tái)灣 就 曾發(fā) 生過 多次 D F流行 。研究 出我 國(guó)特有 的 HL A抵 抗 或 易感 HL A 位點(diǎn) ， 以及研 制轉(zhuǎn) 基 因疫 苗等將 很有 意 義 ?？?以預(yù)見 ， 隨著研究 的深入 ， HL A 必將 廣泛參 與 疾病 的預(yù) 防 、 診 斷 、 治

21、療 和預(yù) 后 評(píng) 估 。有 關(guān) HL A 與 D V致病 機(jī)制之間 的相互聯(lián) 系也將進(jìn)一步被揭示 。參考 文 獻(xiàn) 1B a u m H ，Da v i e sH ，P e a k ma nM ．M o l e c u l a rm i m i c r yi nt h eM HC ： h i d d e ne l u e st oa u t o i mm u n i t y ? I m mu n o lTo d a v．1 9 9 6

22、， 1 7 ( 2 ) ：6 4 — 7 O ．2Mo n g k o l s a p a y aJ ，De j n i r a t t i s a iW ，XuX N， e ta 1 ．Or i g i n a la n t i g e ni cs i na n da p o p t o s i si nt h ep a t h o g e n e s i so fd e n gu eh e mo r r h a g i cf e v

23、 e r ． Na tM e d，2 0 0 3，9 ( 7 ) ：9 2卜9 2 7 ．3W e l s hRM ， Ro t h ma nAI． De n g u ei m mu n er e s p o n s e：l o w a f f i n i t y．h i g hf e b r i l i t y ．Na tMe d，2 0 0 3，9 ( 7 ) ：8 2 0 — 8 2 2 ．4Kur a n eI ， I n n

24、i sBL， Ni m ma n n i t y aS， e ta 1 ． H u m a ni m—mu n er e s p o n s e st od e n g u ev i r u s e s ．S o u t h e a s tAs i a nJTr o pM e dPu b l i cHe a hh，1 9 9 0，21 ( 4 ) ：6 5 8 — 6 6 2 ．5Ro t h ma nA L．De n g u e：d

25、 e f i ni n gp r o t e c t i v ev e r s u sp a t h o l o g —i ci mmu n i t y ．JC l i nI n v e s t ，2 0 0 4 ，1 1 3 ( 7 ) ： 9 4 6 — 9 5 1 ．6Ch i e ws i l pP。S c o t tRM ，Bh a ma r a p r a v a t iN ． H i s t o c o m p a t i

26、 —b i l i t ya n t i g e n sa n dd e n g u eh e mo r r h a g i cf e v e r ． Am JTr o pMe dHy g。1 9 81 ，3 0 ( 5) ：1 1 0 0 — 1 1 0 5 ．7Z i v n aI 。Gr e e nS ，Va u g h nDW ，e ta I ．Tc e l lr e s p o n s e st oa nHLA— B * 0

27、 7 一 r e s t r i c t e de p i t o p eo nt h ed e n g u eNS 3p r o —t e i nc o r r e l a t ewi t hd i s e a s es e v e r i t y ．JI mmu n o l ，2 0 0 2 ，16 8( 1 1 ) ：5 9 5 9 - 5 9 6 5 ．8Ku r a n eI 。Ok a mo t oY，Da iL C，e t

28、a 1 ．Fl a v i v i r u s — c r o s s - r e -a c t i v e ， HLA- DR15 一 r e s t r i c t e de p i t o p eo nNS 3r e c o g n i z e db yh u ma nCD 4 + CD 8 一c y t o t o x i cTl y mp h o c y t ec l o n e s ．JGe nVi r o l ，1 9 9

29、 5，7 6 ( Pt9) ：2 2 4 3 - 2 2 4 9 ．9Ma t h e w A， Ku r a n eI 。Gr e e nS，e ta 1 ． Pr e d o mi n a n c eo fHLA- r e s t r i c t e dc y t o t o x i cT- l y mp h o c y t er e s p o n s e st os e r o —t y p e - c r o s s — —

30、 r e a c t i v ee p i t o p e so nn o n s t r u c t u r a lp r o t e i n sf o l · -l o wi n gn a t u r a ls e c o n d a r yd e n g u ev i r u si n f e c t i o n ． JVi r o l ，1 9 9 8，7 2( 5 )：3 9 9 9 - 4 0 0 4 ．1 0P

31、a r a d o a - P e r e zM L，Tr u i i I 1 0Y，B a s a n t aP．As s o c i a t i o no fd e n g u eh e mo r r h a g i cf e v e rwi t ht h eHLA s y s t e m． Ha e ma —t o l o g i a ( Bu d a p )，1 9 8 7 ，2 0 ( 2 ) ：8 3 — 8 7 ．1 1

32、S t e p h e n sH A ，K l a y t h o n gR ，Si r i k o n gM ， e ta 1 ． HLA— A a n d — B a l l e l ea s s o c i a t i o n swi t hs e c o n d a r yd e n g u ev i r u si n —f e c t i o n sc o r r e l a t ewi t hd i s e a s es

33、e v e r i t ya n dt h ei n f e c t i n gv i —r a ls e r o t y p ei ne t hn i cTh a i s ． Ti s s u eAn t i g e n s ， 2 0 0 2， 6 0( 4) ：3 0 9 - 3 1 8 ．1 2Lo k eH ，Be t h e l lDB，Ph u o n gCX，e ta 1 ． S t r o n gHLA c l a

34、s sI - 一 r e s t r i c t e dT c e l lr e s p o n s e si nd e n g u eh e mo r r h a g i cf e v e r ：ad o u b l e - e d g e ds wo r d ?JI n f e c tDi s ，2 0 0 1 ，1 8 4 ( 1 1 ) ：1 3 6 9 —1 3 7 3 ．1 3L a F l e u rC，Gr a n a

35、 d o sJ ， V a r g a s — Al a r c o nG，e ta 1 ． HL A -DR a n t i g e nf r e qu e n c i e si nM e x i c a np a t i e n t swi t hd e n g u ev i —r u si n f e c t i o n： HLA- DR4a sap o s s i b l eg e n e t i cr e s i s t a

36、 n c ef a c t o rf o rd e n g u eh e mo r r h a gi cf e v e r ． Hu m I mmu n o l ，2 0 0 2，6 3 ( 1 1 ) ：1 0 3 9 - 1 0 4 4 ．1 4L o k eH ， Be t h e l lD， P hu o n gCX ， e ta 1 ． S u s c e p t i b i l i t yt od e n g u eh e

37、mo r r h a g i cf e v e ri nv i e t n a m ：e v i d e n c eo fa na s s o —e l a t i onwi t hv a r i a t i o ni nt h ev i t a m i ndr e c e p t ora n dFcg a m—mar e c e p t o rl l ag e n e s ． Am JTr o pMe dHy g ，2 0 0 2