藥學(xué)專業(yè)畢業(yè)論文外文翻譯--成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-22作為一個(gè)代謝性疾病治療劑

1、中文 中文 5777 字 出處： 出處：Kharitonenkov A, Shanafelt A B. Fibroblast growth factor-21 as a therapeutic agent for metabolic diseases[J]. BioDrugs, 2008, 22(1): 37-44.譯文： 譯文：成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-22 -22 作為一個(gè)代謝性疾病治療劑 作為一個(gè)代謝性疾病治療劑F

2、ibroblast Growth Factor-21 as a Therapeutic Agent for Metabolic Diseases摘要 摘要:成纖維細(xì)胞因子是生長(zhǎng)因子家族中的一個(gè)獨(dú)特成員，它有幾種和傳統(tǒng)的fgfs 不同的分子特征，并且在動(dòng)物模型體內(nèi)試驗(yàn)的時(shí)候會(huì)表現(xiàn)出包括藥物代謝反應(yīng)的藥理概況。它代表了一種新穎、有魅力的 2 型糖尿病治療劑,因?yàn)樗軌蛟谂R床治療中無(wú)明顯副作用地調(diào)整疾病的表型.雖然成纖維細(xì)胞-21 被發(fā)現(xiàn)的相

3、對(duì)比較晚，但是人們對(duì)它的化療的效用的領(lǐng)悟還是發(fā)展很迅速的.根據(jù)對(duì)特定的目標(biāo)組織和器官的研究表明， 一些關(guān)鍵的新陳代謝分子和途徑與成纖維細(xì)胞-21 的反應(yīng)機(jī)制有關(guān).對(duì)這種反應(yīng)機(jī)制的進(jìn)一步的研究應(yīng)該側(cè)重于對(duì)成纖維細(xì)胞-21 的生物學(xué)理解并且提供一條新穎的治療方案。本論文討論的重點(diǎn)在于成纖維細(xì)胞-21 在細(xì)胞和體內(nèi)的活動(dòng)。治療糖尿病的潛能和洞察 FGF-21 分子機(jī)制的行為。1. 成纖維細(xì)胞因子在常規(guī)代謝過(guò)程中所扮演的角色 成纖維細(xì)胞因子在

4、常規(guī)代謝過(guò)程中所扮演的角色FGFs 和 FGFRs 的發(fā)展、轉(zhuǎn)變和血管生成過(guò)程有重要關(guān)系。[1-4]無(wú)論如何，過(guò)去十年的研究數(shù)字表明，F(xiàn)GF/FGFR 的介導(dǎo)途徑在調(diào)節(jié)內(nèi)分泌的組織器官和一些新陳代謝過(guò)程中起到重要作用。例如，F(xiàn)GF-10 和 FGF-16 脂肪細(xì)胞和胰島生物學(xué)中起到重要作用，[5-7]并且 FGF-19 和小鼠同源基因 FGF15 能夠在人體和小白鼠體內(nèi)分別調(diào)節(jié)膽固醇和膽汁酸。用小白鼠做實(shí)驗(yàn), FGF-19 抗肥胖和防胰

5、島素過(guò)敏。[10,11] 另一個(gè)生長(zhǎng)因子家族，F(xiàn)GF23 是調(diào)控磷、鈣代謝的關(guān)鍵角色。[12,13]同樣, 過(guò)度的胰腺 P 細(xì)胞的陰性的 FGFR 1 形式會(huì)導(dǎo)致小白鼠患糖尿病。[14] FGFR2 表現(xiàn)為胰島癌發(fā)展過(guò)程中的關(guān)鍵因子。[15-17] FGFR3 是骨骼的重要因子，[18]而 FGFR4 跟膽固醇代謝和膽汁酸的合成有關(guān)系。[19]FGF / FGFR 對(duì)代謝的作用依然是沒(méi)有明確界定，目前正在緊張研究的研究當(dāng)中。此外，對(duì)離

6、體胰島進(jìn)行測(cè)試時(shí)，F(xiàn)GF21 抑制葡萄糖介導(dǎo)的胰高血糖素釋放并刺激胰島素的積累和分泌，這表明 FGF21 對(duì)胰腺 A 和 P 細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生直接影響，以及保護(hù) islets 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。[25]總體而言，現(xiàn)有資料表明，F(xiàn)GF21 目前主要活躍在脂肪細(xì)胞和胰細(xì)胞。 [20,25,26,31,34]對(duì)大多數(shù)的 FGFs 來(lái)說(shuō),生長(zhǎng)促進(jìn)活動(dòng)是最好的記錄功能之一，對(duì)傳統(tǒng) FGFs治療敏感的一些主要活躍的細(xì)胞進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，沒(méi)有導(dǎo)致 FGF21 擴(kuò)散.

7、[20,25]此外，在合作刺激實(shí)驗(yàn)中，F(xiàn)GF21 也沒(méi)有因?yàn)槠渌?FGF21 而組織這些擴(kuò)散活動(dòng)。[20]因此，F(xiàn)GF21 并不是有絲分裂，也不是一個(gè)典型 FGF 行為的自然生長(zhǎng)因子拮抗劑。這一結(jié)論進(jìn)一步表明最近的一份報(bào)告，它描述了包括 FGF21 在內(nèi)的 FGFs的受體特異性。[22]實(shí)際上，甚至通過(guò)個(gè)別的 FGFRs,把細(xì)胞暴露在跟生理濃度無(wú)關(guān)的 FGF21（200 納米，遠(yuǎn)高于已報(bào)道 EC50 (50％有效濃度)的 FGF21

8、的 0.5 納米的葡萄糖攝取和 MAP 激酶檢測(cè)）和濃度大于 10 納克/毫升的大劑量的肝素，來(lái)輕微的影響 BaF3 細(xì)胞中的促有絲分裂。引人注目的是，通過(guò)與 FGF21,PPARy 激動(dòng)劑，羅格列酮結(jié)合，3T3 - L1 脂肪治療在對(duì)葡萄糖的單獨(dú)代理吸收量上有了明顯增加。[31]此外，在 FGFR 激活數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，羅格列酮刺激 FGF21，反過(guò)來(lái) FGF21 誘導(dǎo) PPARγ 蛋白上調(diào)。雖然目前還不清楚哪些方面在影響葡萄糖的運(yùn)輸，這

9、些數(shù)據(jù)顯示潛在的協(xié)同作用在 FGF21 與 PPARγ 中協(xié)同作用于葡萄糖的穩(wěn)態(tài)。[31]3. FGF-21 的體內(nèi)藥理 的體內(nèi)藥理具有體內(nèi)生物活性的 FGF21 已被應(yīng)用在多種生物標(biāo)志物上，這些標(biāo)志物說(shuō)明了 FGF21 在更廣泛的涵蓋多種疾病模型的動(dòng)物研究中產(chǎn)生的作用。[20,23,26,35] 人[20]和小鼠 FGF21[23,26]的強(qiáng)制表達(dá)導(dǎo)致了小鼠的基因轉(zhuǎn)變。[20,24,26] FGF21轉(zhuǎn)基因動(dòng)物可自行生產(chǎn)發(fā)育，在出生

10、時(shí)是正常的，而且跟野生型的同種生物沒(méi)有本質(zhì)區(qū)別。值得注意的是，根據(jù)廣泛的形態(tài)學(xué)和組織學(xué)分析，在其壽命中它們并沒(méi)有出現(xiàn)腫瘤，癌癥，或其他任何的明顯異常跡象。[20,23]因此，小鼠長(zhǎng)期暴露在 FGF21 不會(huì)導(dǎo)致癌癥發(fā)生。不過(guò)，要解釋 FGF21 轉(zhuǎn)基因小鼠的一個(gè)特有的顯性特征還是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)。 根據(jù)代謝參數(shù)的變化，C57BL / 6 小鼠比人類肝臟的 FGF21 的表達(dá)要多（附 70-150 毫微克/毫升循環(huán)水平）。[20]連續(xù)喂