肌松藥米庫氯銨關(guān)鍵性中間體539;甲氧基勞丹素的合成研究

1、浙江理工大學(xué)學(xué)位論文獨(dú)創(chuàng)性聲明本人聲明所呈交的學(xué)位論文是本人在導(dǎo)師指導(dǎo)下進(jìn)行的研究工作及取得的研究成果。除了文中特別加以標(biāo)注和致 謝的地方外，論文中不包含其他人已經(jīng)發(fā)表或撰寫過的研究成果，也不包含為獲得浙江理工大學(xué)或其他教育機(jī)構(gòu)的學(xué)位 或證書而使用過的材料。與我一同工作的同志對本研究所做的任何貢獻(xiàn)均已在論文中作了明確的說明并表示謝意。學(xué)位論文作者簽名： 搬簽字日期：w 哆 年．；月‘／日摘要米庫氯銨是一種新型優(yōu)良的非去極化型肌松藥，具有

2、起效快、作用時間短、無副作用和術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，是迄今為止發(fā)現(xiàn)的作用時間最短的肌松藥；目前，國內(nèi)使用的米庫氯銨全部依賴進(jìn)口，國內(nèi)尚無廠家生產(chǎn)和申報(bào)，國外也僅有少量合成路線報(bào)道。鑒于其優(yōu)良的藥理活性和廣泛的市場前景，米庫氯銨及其關(guān)鍵性中間體的合成工藝研究具有較大的經(jīng)濟(jì)價值和學(xué)術(shù)意義。本論文對米庫氯銨關(guān)鍵性中間體5 ’．甲氧基勞丹素和重要原料3 ，4 ，5 ．三甲氧基苯乙酸等的合成工藝進(jìn)行了有益地探討。首先以對羥基苯甲醛為原料。依次經(jīng)過新穎

3、綠色的N a B r - H 2 S 0 4 ．H 2 0 2 溴化體系進(jìn)行溴化，再在溴化亞銅催化下和甲醇鈉于D M F 中回流發(fā)生甲氧基化反應(yīng)，最后用經(jīng)濟(jì)安全的碳酸二甲酯為甲基化試劑進(jìn)行甲基化得到3 , 4 ，5 ．三甲氧基苯甲醛，三步反應(yīng)總產(chǎn)率為6 8 ．9 ％，其中溴化方法未見報(bào)道。以3 ，4 ，5 ．三甲氧基苯甲醛為原料與氯乙酸甲酯發(fā)生D a r z e n 縮合反應(yīng)、重排反應(yīng)和在N a C l 0 2 ／H 2 0 2 體系中

4、的氧化反應(yīng)得到3 ，4 ，5 ．三甲氧基苯乙酸，三步反應(yīng)總產(chǎn)率為6 7 ．7 ％。其中D a r z e n 縮合反應(yīng)的最優(yōu)條件為：3 , 4 ，5 ．三甲氧基苯甲醛、鹵乙酸酯和縛酸劑的摩爾比為l ：1 ．1 ：2 ，鹵乙酸酯為氯乙酸甲酯，縛酸劑為K 2 C 0 3 ，溶劑為D M F ，反應(yīng)溫度為2 5 ℃，反應(yīng)時間為1 8 h ，該反應(yīng)轉(zhuǎn)化率為9 8 ％，選擇性達(dá)9 9 ％以上。本論文報(bào)道的3 ，4 ，5 ．三甲氧基苯乙酸的合成工藝

5、未見報(bào)道。以3 ，4 ，5 ．三甲氧基苯乙酸和工業(yè)化商品3 , 4 ．二甲氧基苯乙胺為原料經(jīng)過二甲苯脫水得到酰胺，酰胺在三氯氧磷作用下分子內(nèi)成環(huán)得到異喹啉環(huán)，再經(jīng)碘甲烷在丙酮中上甲基，最后用K B I - 1 4 還原得到5 ’．甲氧基勞丹素，四步反應(yīng)總產(chǎn)率為7 1 ．8 ％。本論文通過十步反應(yīng)完成了5 ’．甲氧基勞丹素的合成，總產(chǎn)率為3 3 ．5 ％；并對溴化反應(yīng)、甲氧基化反應(yīng)、D a r z e n 縮合反應(yīng)、氧化反應(yīng)、環(huán)合反應(yīng)和還