臨床試驗(yàn)sop(包括病例要求計(jì)算)

1、1,II期臨床試驗(yàn)Phase II Clinical Trial,隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn) Blind Randomized Controlled Clinical Trial侯芳北京大學(xué)臨床藥理研究所,2,使用上市藥物進(jìn)行日常醫(yī)療,對(duì)研究中新藥(IND)進(jìn)行臨床試驗(yàn)作出安全有效性評(píng)價(jià),臨床醫(yī)師,經(jīng)過(guò)臨床藥理專(zhuān)業(yè)培訓(xùn)，獲得結(jié)業(yè)證書(shū),臨床藥理醫(yī)師,參加臨床藥理基地組織的臨床試驗(yàn)，積累本專(zhuān)業(yè)臨床藥理研究實(shí)踐經(jīng)驗(yàn),,,,,

2、,,,,3,名 詞 釋 義,藥品（Pharmaceutical Product）：指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人體生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)證、用法和用量的物質(zhì)。試驗(yàn)用藥品（Investigational Product）：臨床試驗(yàn)中用作試驗(yàn)或參比的任何藥品或安慰劑。,4,名詞釋義,臨床試驗(yàn)（Clinical trial)： 指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥品的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)用藥品的作用、不良反應(yīng)及/

3、或試驗(yàn)用藥品的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗(yàn)用藥品的療效與安全性。 試驗(yàn)方案（Protocol）：敘述試驗(yàn)的背景、理論基礎(chǔ)和目的，以及試驗(yàn)設(shè)計(jì)、方法和組織，包括統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮、試驗(yàn)執(zhí)行和完成的條件。方案必須由參加試驗(yàn)的主要研究者、研究機(jī)構(gòu)和申辦者簽章并注明日期。,5,名 詞 釋 義,知情同意書(shū)（Informed Consent Form）： 是每位受試者表示自愿參加某一試驗(yàn)的文件證明。研究者必須向受試者說(shuō)明試驗(yàn)性質(zhì)、試驗(yàn)?zāi)康摹⒖?/p>

4、能的受益和危險(xiǎn)、可供選用的其他治療方法以及符合《赫爾辛基宣言》規(guī)定的受試者的權(quán)利和義務(wù)等，使受試者充分了解后表達(dá)其同意。 倫理委員會(huì)（Ethics Committee,EC）：由醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)人員、法律專(zhuān)家及非醫(yī)務(wù)人員組成的獨(dú)立組織、其職責(zé)為核查臨床試驗(yàn)方案及附件是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權(quán)益受到保護(hù)。該委員會(huì)的組成和一切活動(dòng)不應(yīng)受臨床試驗(yàn)組織和實(shí)施者的干擾或影響。,6,名 詞 釋 義,藥品不良反應(yīng)（ Ad

5、verse Drug Reactions，ADRs）：在按規(guī)定劑量正常應(yīng)用藥品的過(guò)程中產(chǎn)生的有害而非所期望的、與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)。在一種新藥或藥品新用途的臨床試驗(yàn)中，其治療劑量尚未確定時(shí)，所有有害的而非所期望的、與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)，也應(yīng)視為藥品不良反應(yīng)。 不良事件（Adverse Event，AE）：病人或臨床試驗(yàn)受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但并不一定與治療有因果關(guān)系。 嚴(yán)重不良事件（Serious Ad

6、verse Event，SAE）：臨床試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生的需住院治療、延長(zhǎng)住院時(shí)間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導(dǎo)致先天畸形等事件。,7,名 詞 釋 義,監(jiān)查員（Monitor）：由申辦者任命并對(duì)申辦者負(fù)責(zé)的具備相關(guān)知識(shí)的人員，其任務(wù)是監(jiān)查和報(bào)告試驗(yàn)的進(jìn)行情況和核實(shí)數(shù)據(jù)。稽查（Audit）：指由不直接涉及試驗(yàn)的人員所進(jìn)行的一種系統(tǒng)性檢查，以判定試驗(yàn)的實(shí)施、數(shù)據(jù)的記錄和分析舒服與試驗(yàn)方案、GCP及法規(guī)要求相符。視察（Inspect

7、ion）：藥品監(jiān)督管理部門(mén)對(duì)有關(guān)一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的文件、設(shè)施、記錄和其他方面進(jìn)行官方審閱，視察可以在試驗(yàn)單位、申辦者所在地或合同研究組織所在地進(jìn)行。,8,II期臨床試驗(yàn)Phase II Clinical Trial,為治療作用初步評(píng)價(jià)階段。其目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。,9

8、,II期臨床試驗(yàn)的目的,確定試驗(yàn)樣品是否安全有效與對(duì)照組比較有多大治療價(jià)值通過(guò)試驗(yàn)確定適應(yīng)癥找出最佳的治療方案包括治療劑量、給藥途徑與方法、每日給藥次數(shù)等對(duì)本品有何不良反應(yīng)及危險(xiǎn)性做出評(píng)價(jià)并提供防治方法,10,如何按照GCP要求進(jìn)行臨床試驗(yàn),執(zhí)行《赫爾辛基宣言》，遵循倫理原則，熟悉審評(píng)法規(guī)，達(dá)到GCP指導(dǎo)原則中規(guī)定的倫理與科學(xué)兩方面的要求。,11,如何進(jìn)行II期臨床試驗(yàn),1．新藥臨床試驗(yàn)必須有我國(guó)藥政管理當(dāng)局（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管

9、理局，State Food Drug Administration，SFDA）的批件。2．應(yīng)充分了解和掌握國(guó)家有關(guān)新藥審批的法規(guī)，GCP指導(dǎo)原則，對(duì)新藥臨床試驗(yàn)的要求，和國(guó)際臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議制定的臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（ICH－GCP）。3．倫理道德方面的考慮。4．學(xué)習(xí)臨床藥理學(xué)與生物統(tǒng)計(jì)學(xué)，掌握臨床試驗(yàn)科學(xué)設(shè)計(jì)的原則與方法。5．制定II期臨床試驗(yàn)方案（protocol）與臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）。6．建立確定臨床

10、試驗(yàn)質(zhì)量的質(zhì)控組織系統(tǒng)。,12,新藥臨床藥理評(píng)價(jià)與臨床試驗(yàn)規(guī)范,II期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)需遵循的基本原則和指導(dǎo)原則： 1《赫爾辛基宣言》 2 中華人民共和國(guó)《新藥審批辦法》 1985年7月1日發(fā)布執(zhí)行，1998年修訂。修訂本于1999年5月1日由SFDA發(fā)布實(shí)施。 2002年12月實(shí)施《藥品注冊(cè)管理辦法》。 3 中國(guó)GCP指導(dǎo)原則：1998年3月2日發(fā)布(試行)，修訂版1999 年9 月1 日 由

11、SFDA實(shí)施。4 WHO GCP指導(dǎo)原則5 ICH－GCP指導(dǎo)原則 應(yīng)了解并努力執(zhí)行新藥臨床試驗(yàn)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。如承擔(dān)國(guó)外一類(lèi)新藥的臨床試驗(yàn)，應(yīng)同時(shí)執(zhí)行我國(guó)GCP與ICH－GCP。6 新藥臨床研究指導(dǎo)原則,13,II期臨床試驗(yàn)前應(yīng)考慮的倫理原則,1． 應(yīng)遵照?qǐng)?zhí)行以下幾條： 赫爾辛基宣言倫理原則、GCP 指導(dǎo)原則、SFDA注冊(cè)要求。2．在制訂試驗(yàn)方案前應(yīng)充分評(píng)估這項(xiàng)試驗(yàn)的利 益與風(fēng)險(xiǎn)。3． 確保試驗(yàn)設(shè)計(jì)中充分考慮

12、到受試者的權(quán)利、利 益、安全與隱 私。4．臨床試驗(yàn)方案、病例報(bào)告表、受試者知情同意書(shū)應(yīng)在試驗(yàn)開(kāi)始前報(bào)送倫理委員會(huì)審議批準(zhǔn)，并獲得批準(zhǔn)件。5．治療開(kāi)始前應(yīng)從每名受試患者中獲得自愿簽署的知情同意書(shū)。6． 參加試驗(yàn)的醫(yī)生時(shí)刻負(fù)有醫(yī)療責(zé)任。7 . 每個(gè)參加試驗(yàn)的研究人員應(yīng)具有合格的資格并經(jīng)過(guò)很好的訓(xùn) 練。8. 應(yīng)在試驗(yàn)前作好臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制的準(zhǔn)備。,14,我國(guó)GCP規(guī)定臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容,我國(guó)GCP規(guī)定，臨床試驗(yàn)前應(yīng)制定試驗(yàn)方案。該

13、方案由研究者與申辦者共同商定并簽字， 報(bào)倫理委員會(huì)審批后實(shí)施。臨床試驗(yàn)方案應(yīng)包括以下內(nèi)容：(1) 臨床試驗(yàn)的題目和立題理由。(2) 試驗(yàn)的目的、目標(biāo)；試驗(yàn)的背景，包括試驗(yàn) 用藥品的名稱(chēng)、非臨床研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和與試驗(yàn)有關(guān)的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，已知對(duì)人體的可能危險(xiǎn)與受益。(3) 進(jìn)行臨床試驗(yàn)的場(chǎng)所，申辦者的姓名、地址；試驗(yàn)研究者的姓名、資格和地址。(4) 試驗(yàn)設(shè)計(jì)包括對(duì)照或開(kāi)放、平行或交叉、雙盲或單盲、隨機(jī)化方法和步驟、單中心或多

14、中心等.,15,我國(guó)GCP規(guī)定臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容(續(xù)1),(5) 病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)；選擇受試者的步驟；受試者分配的方法和時(shí)間；病例淘汰標(biāo)準(zhǔn)。(6) 根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理計(jì)算出要達(dá)到試驗(yàn)預(yù)期目的所需病例數(shù)。(7) 根據(jù)藥效學(xué)與藥代動(dòng)力學(xué)研究的結(jié)果及量效關(guān)系制訂試驗(yàn)藥和對(duì)照藥的給藥途徑、劑量、給藥次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定。(8) 擬進(jìn)行的臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目、 測(cè)定次數(shù)和藥代動(dòng)力學(xué)分析等。(9) 試驗(yàn)用藥，包括安慰劑、對(duì)照藥的登

15、記、 使用記錄、 遞送、分發(fā)方式、 儲(chǔ)藏條件的制度。,16,我國(guó)GCP規(guī)定臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容(續(xù)2),(10) 臨床觀察、實(shí)驗(yàn)檢查的項(xiàng)目和測(cè)定次數(shù)、隨訪步驟，保證受試者依從性的措施。(11)中止和停止臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)束臨床試驗(yàn)的規(guī)定。(12)療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)定療效評(píng)定參數(shù)的方法、觀察時(shí)間、記錄與分析。(13)受試者的編碼、治療報(bào)告表、隨機(jī)數(shù)字表及病例報(bào)告表的保存手續(xù)。(14)不良事件的評(píng)定記錄和嚴(yán)重不良事件的報(bào)告方法，處理并發(fā)癥

16、的措施以及事后隨訪的方式和時(shí)間。(15)試驗(yàn)編碼的建立、保存、緊急情況下何人破盲和破盲方法的規(guī)定。,17,我國(guó)GCP臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容(續(xù)3),(16) 評(píng)價(jià)試驗(yàn)結(jié)果采用的方法（如統(tǒng)計(jì)學(xué)方法）和從總結(jié)報(bào)告中剔除病例的依據(jù)。(17) 數(shù)據(jù)處理與記錄保存的規(guī)定。(18) 臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證。(19) 臨床試驗(yàn) 預(yù) 期的進(jìn)度和完成日期。(20) 試驗(yàn)結(jié)束后的醫(yī)療措施。(21) 如該試驗(yàn)方案同時(shí)作為合同使用時(shí)，應(yīng)寫(xiě)明各方承擔(dān)

17、的職責(zé)和論文發(fā)表等規(guī)定。(22) 參考文獻(xiàn),18,臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)(design of clinical trial),1．對(duì)照試驗(yàn)(controlled clinical trial)2．隨機(jī)化(randomization)3．盲法試驗(yàn) (blind trial technique)4．安慰劑(placebo)5．病例選擇標(biāo)準(zhǔn)(inclusion criteria)6．病例淘汰標(biāo)準(zhǔn)(exclusion criteria)7．

18、劑量與給藥方法(dosage and administration),19,臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)(續(xù)),8． 藥效評(píng)價(jià)(assessment of responses)9． 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)(evaluation of adverse drug reactions)10．病人簽署知情同意書(shū)(informed consent)11．病人依從性(patient compliance)12．病例數(shù)估計(jì)(assessment of trial

19、 size)13．病例記錄表(case reporting forms, CRF)14．?dāng)?shù)據(jù)處理(data management)15．統(tǒng)計(jì)分析(statistical analysis)16．終止試驗(yàn)(termination of trial)17．試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告(final report),20,新藥臨床試驗(yàn)為什么必須設(shè)對(duì)照組？,當(dāng)A，B兩藥治療結(jié)果出現(xiàn)差別時(shí)首先要確定這種差別（A優(yōu)于B）是由于藥物因素（A藥確實(shí)作用比B

20、強(qiáng)）還是由于非藥物因素（偶然因素造成，是假陽(yáng)性）對(duì)照試驗(yàn)的目的即比較A、B治療結(jié)果的差別有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性意義。,21,新藥臨床試驗(yàn)為什么必須設(shè)對(duì)照組？,用統(tǒng)計(jì)學(xué)的無(wú)效假設(shè)（Null hypothesis）來(lái)分析先假定A與B并無(wú)差別－－所表現(xiàn)出的差別是非藥物因素即機(jī)遇（Probability，概率）所造成， 稱(chēng)為假陽(yáng)性。當(dāng)概率P值<5％，甚至<1％，說(shuō)明A，B之間的差別有95％以上甚至99％以上是藥物本身作用所引起，從而

21、排斥了無(wú)效假設(shè)。說(shuō)明A優(yōu)于B療效不是概率引起，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義。假陽(yáng)性誤差——I類(lèi)誤差，用?值表示當(dāng)?=0.05，說(shuō)明A優(yōu)于B的結(jié)論是在95%的顯著性水平上排斥無(wú)效假設(shè)，即由藥物因素引起的可能性為95%。,22,新藥臨床試驗(yàn)為什么必須設(shè)對(duì)照組？,假陰性誤差：統(tǒng)計(jì)學(xué)上允許不超過(guò)20％。用?值表示，1-?為把握度。 若?=0.1，1-? = 0.9，說(shuō)明試驗(yàn)中區(qū)別兩藥差別的能力，即獲得A優(yōu)于B這一結(jié)果的把握度為90

22、%； 若?=0.2，1-? = 0.8， 說(shuō)明A優(yōu)于B的把握度為80%。,23,I類(lèi)誤差（假陽(yáng)性誤差，?）：?值常定 為0.05；0.01。 ?愈小，假陽(yáng)性愈小，所需病例數(shù)愈多。II類(lèi)誤差（假陰性誤差，?）：?值常定為0.1；0.2。 ?愈小， 1－?愈大，把握度愈大，所需病例數(shù)愈多。,新藥臨床試驗(yàn)為什么必須設(shè)對(duì)照組？,24,新藥臨床試驗(yàn)為什么必須設(shè)對(duì)照組？,通常， ?值定 為0.05， ?值定為0.2，已能滿(mǎn)足

23、統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。 由此可見(jiàn)，只有設(shè)立對(duì)照組才能利用二類(lèi)誤差的概念，評(píng)價(jià)兩藥之間療效出現(xiàn)的差別是否為假陽(yáng)性誤差，是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義，以及判定這種顯著意義的把握度有多大。,25,臨床研究病例數(shù)的估計(jì)(1),2002年12月SFDA發(fā)布的《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定：藥物臨床研究的受試?yán)龜?shù)應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床研究的目的，符合相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求和本辦法所規(guī)定的最低臨床研究病例數(shù)要求。最小病例數(shù)要求： I期臨床試驗(yàn)：20至30

24、例。 II期臨床試驗(yàn)： 100例。需進(jìn)行盲法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)100對(duì)（即試驗(yàn)藥與對(duì)照藥各100例）。 III期臨床試驗(yàn)：300例?？稍囼?yàn)組與對(duì)照組各100例（100對(duì)），另200例試驗(yàn)藥進(jìn)行開(kāi)放試驗(yàn)。 IV期臨床試驗(yàn)： 2000例，開(kāi)放試驗(yàn)。,26,臨床研究病例數(shù)的的估計(jì)(2),2. 根據(jù)試驗(yàn)需要，按統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，估計(jì)試驗(yàn)例數(shù)：,P1×(100-P1)+P2×(100-P2),,(P2-P1)2,n=,&

25、#215;f(?，?),n=估算的應(yīng)試驗(yàn)病例數(shù)P1=標(biāo)準(zhǔn)藥（對(duì)照藥）估計(jì)有效率P2=試驗(yàn)藥預(yù)期優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)藥時(shí)的有效率?=一類(lèi)誤差（常定為0.05）?=二類(lèi)誤差（常定為0.10, 1-?=0.90）,27,臨床研究病例數(shù)的估算舉例(3),P1×(100-P1)+P2×(100-P2),(P2-P1)2,,×f(?，?),病例數(shù)n=,假設(shè)：P1＝90％，P2＝95％，?＝0.05，?＝0.10,90

26、15;10＋95×5,,(95-90)2,×10.5＝578,則 n=,28,對(duì)照試驗(yàn)類(lèi)型,29,對(duì)照藥的選擇,陽(yáng)性對(duì)照藥 臨床試驗(yàn)對(duì)照藥品應(yīng)當(dāng)是已在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的藥品。選同一家族中公認(rèn)較好的品種選擇特定的適應(yīng)證和對(duì)這種適應(yīng)證公認(rèn)有效的藥物。陰性對(duì)照藥（安慰劑）某些疾病無(wú)有效藥物治療，或疾病本身即自限性疾病。常用于輕癥或功能性疾病患者。試驗(yàn)藥物作用較弱，為確定藥物本身是否有肯定治療作用。,30

27、,安慰劑(placebo),1. 安慰劑效應(yīng)(placebo effect) (1)安慰劑的藥理效應(yīng)?劑量效應(yīng)相關(guān)性 鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠、止咳等平均有效率 35% (2)安慰劑的不良反應(yīng)? 劑量效應(yīng)相關(guān)性2. 安慰劑在藥物評(píng)價(jià)中的作用 (1)排除非藥物因素的作用，降低假陽(yáng)性 (2)監(jiān)測(cè)臨床試驗(yàn)中，測(cè)試方法的靈敏度、可靠性 (3)排除精神作用在治療中的作用 (4)排除疾病本身的自發(fā)變化,31,使用安

28、慰劑對(duì)照的注意事項(xiàng),1. 應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)臨床藥理醫(yī)生與/或有經(jīng)驗(yàn)臨床醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行。2. 試驗(yàn)前應(yīng)制訂病例選擇標(biāo)準(zhǔn)與淘汰標(biāo)準(zhǔn)。急、重病人不設(shè)安慰劑對(duì)照。應(yīng)確保危重病人不被選入試驗(yàn)對(duì)象，并規(guī)定終止試驗(yàn)的指征。3. 在設(shè)立安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，應(yīng)對(duì)受試者進(jìn)行醫(yī)療監(jiān)護(hù)。4. 參加試驗(yàn)的醫(yī)生、護(hù)士應(yīng)經(jīng)過(guò)臨床藥理培訓(xùn)，掌握必要的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)知識(shí)。,32,隨機(jī)化（Randomization),隨機(jī)化是指將病例分配進(jìn)入試驗(yàn)藥組或?qū)φ账幗M不以人

29、們的意志為轉(zhuǎn)移，完全按照隨機(jī)編排的序號(hào)入組。其目的為排除分配誤差，使病例或試驗(yàn)對(duì)象均勻分配到各試驗(yàn)組。常用的隨機(jī)方法有：擲幣法隨機(jī)數(shù)字法區(qū)組隨機(jī)化--采用區(qū)組隨機(jī)表,33,隨機(jī)化（Randomization),區(qū)組隨機(jī)表(0~19)11 19 15 5 9 0 6 13 7 2 A B B B B A B

30、 A B AA1 B1 B2 B3 B4 A2 B5 A3 B6 A416 1 12 18 4 17 10 8 3 14B A A B A B A B A AB7 A5 A6 B8 A7 B9 A8 B10 A9

31、A10,34,盲法試驗(yàn)（Blind Trial Technique）,單盲法試驗(yàn) Single Blind Trial Technique雙盲法試驗(yàn) Double Blind Trial Technique雙盲、雙模擬法試驗(yàn) Double-blind，Double-dummy Trial Technique,35,雙盲法和雙盲雙模擬法示意圖,雙盲法,雙盲雙模擬法,A藥,B藥,,,,,A藥,B藥,試驗(yàn)藥 1A藥安慰劑,對(duì)照藥

32、2B藥安慰劑,,,服A藥組：,,,,,(A試驗(yàn)藥，B安慰劑 1＋4),服B藥組：,(B試驗(yàn)藥，A安慰劑 2＋3),3,4,36,盲法試驗(yàn)準(zhǔn)備工作,1. 制備用于雙盲試驗(yàn)的試驗(yàn)藥與對(duì)照藥，標(biāo)以A藥、B藥或不標(biāo)明A藥、B藥，只標(biāo)明入試病例序號(hào)。2. 編隨機(jī)表 盲底分別2個(gè)信封，由試驗(yàn)負(fù)責(zé)醫(yī)師與試驗(yàn)申辦單位分別保存，試驗(yàn)結(jié)束后全部病例報(bào)告表（CRF）驗(yàn)收后啟盲（或總結(jié)后啟盲）。必要時(shí)

33、由試驗(yàn)負(fù)責(zé)醫(yī)師啟盲，需通知和試驗(yàn)申辦單位。3. 藥盒上編號(hào)（病人序號(hào)）4. 試驗(yàn)人員通過(guò)培訓(xùn)，掌握隨機(jī)雙盲試驗(yàn)方法與注意事項(xiàng)5. 有確保受試者安全的措施。,37,病人的依從性（Patient compliance),病人能否按規(guī)定服藥忘服未能按要求服藥自動(dòng)減量或停藥加服其他藥物解決方法病人充分理解，給予合作加強(qiáng)管理方案中設(shè)計(jì)門(mén)診病例最好不超過(guò)1/3,38,療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),我國(guó)新藥有效性評(píng)價(jià)采用4級(jí)評(píng)

34、定標(biāo)準(zhǔn)：痊愈（Cure）：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室（化驗(yàn)等） 檢查與專(zhuān)業(yè)特異指標(biāo)均轉(zhuǎn)為正常。顯效（Markedly Improvement）：以上4個(gè)方面 之一未恢復(fù)正常。進(jìn)步（Improvement）：有2個(gè)方面未恢復(fù)正常。無(wú)效 （Failure）：治療3天后無(wú)變化或惡化。 以痊愈＋顯效的病例數(shù)統(tǒng)計(jì)有效率。,39,不良事件與所試藥物之間關(guān)系的判定,40,Karch與Lasagna提出不

35、良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn),與藥物有關(guān)(1) 該反應(yīng)的出現(xiàn)符合用藥后合理的時(shí)間順序，或出現(xiàn)反應(yīng)時(shí)，體液或組織中已有相應(yīng)的藥物濃度；(2) 該反應(yīng)符合所疑藥物已知的反應(yīng)類(lèi)型；(3) 該反應(yīng)在停藥后改善，重復(fù)給藥又再現(xiàn)。很可能有關(guān)(1) 該反應(yīng)的出現(xiàn)符合用藥后合理的時(shí)間順序；(2) 該反應(yīng)符合所疑藥物已知的反應(yīng)類(lèi)型；(3) 停藥后該反應(yīng)得到改善；(4) 病人的臨床狀態(tài)不能合理解釋該反應(yīng)?？赡苡嘘P(guān)

36、(1) 該反應(yīng)的出現(xiàn)符合用藥后合理的時(shí)間順序； (2) 該反應(yīng)符合所疑藥物已知的反應(yīng)類(lèi)型； (3) 病人的臨床狀態(tài)或其它治療方式也有可能產(chǎn)生該反 應(yīng)。可能無(wú)關(guān) 不符合上述標(biāo)準(zhǔn)的任何反應(yīng)。,41,不良反應(yīng)與試驗(yàn)藥物的關(guān)系,42,藥物不良反應(yīng)主觀癥狀評(píng)價(jià)方法,43,44,嚴(yán)重不良事件（SAE）報(bào)告制度,在臨床試驗(yàn)過(guò)程中如發(fā)生嚴(yán)重不良事件，研究者應(yīng)立即對(duì)受試者采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧?，同時(shí)報(bào)告藥品監(jiān)督管理部門(mén)、申辦

37、者和倫理委員會(huì)，并在報(bào)告上簽名并注明日期。,45,方案設(shè)計(jì)中出現(xiàn)的問(wèn)題（1）,目的不明確入選標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置不當(dāng)或不全病例排除或剔除標(biāo)準(zhǔn)不全診斷標(biāo)準(zhǔn)無(wú)依據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)無(wú)統(tǒng)計(jì)人員參加各中心病例分配不均勻未考慮盲法,46,方案設(shè)計(jì)中出現(xiàn)的問(wèn)題（2）,對(duì)照藥選擇不當(dāng)非隨機(jī)給藥劑量與推薦劑量不符療效判斷標(biāo)準(zhǔn)無(wú)依據(jù)缺乏客觀療效觀察指標(biāo)不良反應(yīng)觀察指標(biāo)不全研究流程不合理CRF設(shè)計(jì)不合理,47,Ⅲ期臨床試驗(yàn),為治療作用確證階段。其目的

38、是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。 試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。,48,Ⅲ期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn),應(yīng)在II期臨床試驗(yàn)之后，新藥申報(bào)生產(chǎn)前完成。病例數(shù)：«新藥審批辦法»規(guī)定：試驗(yàn)組≥300例。 單一適應(yīng)證：隨機(jī)對(duì)照100對(duì)，另200例開(kāi)放試驗(yàn) 2種以上適應(yīng)證：隨機(jī)對(duì)照200對(duì)，另有10

39、0例開(kāi) 放試驗(yàn)對(duì)照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)：原則上與II期盲法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)相同，也可不設(shè)盲進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照開(kāi)放試驗(yàn)。,49,Ⅳ期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn),為新藥上市后由申請(qǐng)人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。目的：考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系；改進(jìn)藥物劑量等。開(kāi)放試驗(yàn)，不要求設(shè)對(duì)照組，但根據(jù)需要可進(jìn)行小樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。病例數(shù)：>2000例。雖為開(kāi)放試驗(yàn)，有關(guān)病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)

40、準(zhǔn)、療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)可參考II期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)要求。,50,臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP),Standard operating procedure (SOP) 是為有效地實(shí)施和完成某一臨床試驗(yàn)中每項(xiàng)工作所擬定的標(biāo)準(zhǔn)和詳細(xì)的操作規(guī)程。,51,臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP),試驗(yàn)前一、試驗(yàn)前需得到SDA同意進(jìn)行臨床試驗(yàn)的批文。二、要求申辦單位提供臨床試驗(yàn)樣品被地方藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)合格的證書(shū)。三、復(fù)習(xí)文獻(xiàn)（

41、同時(shí)考慮本單位目前所承擔(dān)的任務(wù)、該試驗(yàn)要求完成日期來(lái)確定是否同意接受此項(xiàng)臨床試驗(yàn)）。四、與申辦單位簽訂合同。五、與申辦者討論并修訂臨床試驗(yàn)方案、病例報(bào)告表、知情同意書(shū)并簽署試驗(yàn)方案。六、將臨床試驗(yàn)方案報(bào)送倫理委員會(huì)審批，報(bào)送材料包括臨床試驗(yàn)方案，病例報(bào)告表、知情同意書(shū)及向倫理委員會(huì)申請(qǐng)審批的申請(qǐng)表，并等待批準(zhǔn)。,52,臨床試驗(yàn)SOP(續(xù)1),試驗(yàn)前：七、確定參加本項(xiàng)臨床試驗(yàn)的臨床試驗(yàn)研究人員，包括主要研究者、足夠的醫(yī)學(xué)和實(shí)驗(yàn)室研

42、究人員。八、確定協(xié)作單位 參加本項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)單位應(yīng)具備下列條件： 1) 有符合GCP資格要求的臨床試驗(yàn)組織機(jī)構(gòu)與指導(dǎo)醫(yī)師，能掌握臨床醫(yī)學(xué)與臨床藥理學(xué)基本知識(shí)及研究技能。 2) 具有標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)驗(yàn)室、臨床檢驗(yàn)室及相應(yīng)的設(shè)備。 3) 參加試驗(yàn)的醫(yī)師符合GCP的資格要求。 4) 該單位在國(guó)內(nèi)具有一定的影響、水平。 5) 有較好的協(xié)作精神，能?chē)?yán)格執(zhí)行臨床試驗(yàn)方案。,53,臨床試驗(yàn)SOP(續(xù)2),試驗(yàn)前：九、召開(kāi)臨床

43、協(xié)作會(huì)議，討論臨床試驗(yàn)方案、學(xué)習(xí)赫爾辛基宣言、GCP指導(dǎo)原則及有關(guān)藥政規(guī)定。十、申辦單位確定監(jiān)視員，各臨床參加單位記錄監(jiān)視員的姓名、單位、電話（24小時(shí)均可找到的電話），以便有嚴(yán)重不良事件發(fā)生時(shí)24小時(shí)內(nèi)報(bào)告申辦者。十一、準(zhǔn)備臨床試驗(yàn)的SOP、流程圖。十二、檢查試驗(yàn)藥品，包括藥名、規(guī)格、批號(hào)、含量、有效期、生產(chǎn)廠家等標(biāo)記是否齊全，質(zhì)量與數(shù)量是否符合要求；熟悉試驗(yàn)藥物的性質(zhì)、藥效及安全性。十三、試驗(yàn)藥品由責(zé)任心強(qiáng)的專(zhuān)門(mén)人員保存和分

44、發(fā)。十四、試驗(yàn)前獲取受試者自愿簽署的知情同意書(shū)。十五、檢查急救設(shè)備和急救藥品，并確保它們處于可用狀態(tài)。,54,臨床試驗(yàn)SOP(續(xù)3),試驗(yàn)中一、臨床試驗(yàn)小組嚴(yán)格執(zhí)行試驗(yàn)方案、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程及流程圖，并按時(shí)檢查。二、試驗(yàn)研究人員不得在試驗(yàn)中隨意修改試驗(yàn)方案。三、如果有必要對(duì)研究方案進(jìn)行修改，必須獲得主辦單位和主要研究者的同意，修改后的方案需報(bào)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的修改方案應(yīng)與原方案一同保存在檔案文件中。四、試驗(yàn)中研究人

45、員不得進(jìn)行調(diào)整或變動(dòng)。如有變化應(yīng)報(bào)告主要研究者和主辦單位。五、試驗(yàn)藥品的使用應(yīng)處于嚴(yán)格的控制中，藥品的使用情況應(yīng)由研究者給予明確的記錄。六、涉及原始數(shù)據(jù)的所有試驗(yàn)步驟應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)和準(zhǔn)確的記錄，記錄的結(jié)果應(yīng)具有逐步回推的特點(diǎn)，從而可以確定試驗(yàn)時(shí)數(shù)據(jù)的質(zhì)量及確保試驗(yàn)數(shù)據(jù)的完整性和準(zhǔn)確性。,55,臨床試驗(yàn)SOP(續(xù)4),試驗(yàn)中：七、研究者必須將試驗(yàn)中出現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)事件迅速報(bào)告給主辦者和主要研究者，并由主要研究者負(fù)責(zé)在事件發(fā)生后的24小

46、時(shí)內(nèi)報(bào)告給研究方案規(guī)定的地方藥政管理部門(mén)。八、研究者應(yīng)與監(jiān)視員或CRO人員按照GCP指導(dǎo)原則的要求保持密切接觸。九、試驗(yàn)中按期召開(kāi)臨床試驗(yàn)協(xié)作會(huì)議。十、研究者和主辦者應(yīng)確定在何地、由誰(shuí)進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)工作，數(shù)據(jù)分析應(yīng)在試驗(yàn)的中期和后期進(jìn)行。十一、研究者應(yīng)隨時(shí)準(zhǔn)備接受來(lái)自主辦者或藥政管理部門(mén)對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的檢查或?qū)彶椤?56,臨床試驗(yàn)SOP(續(xù)5),試驗(yàn)結(jié)束后一、每一臨床試驗(yàn)單位(小組)必須總結(jié)出在本單位(小組)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)報(bào)告，

47、并連同所有的病例報(bào)告表、臨床分離菌呈交給主要臨床試驗(yàn)中心(組長(zhǎng)單位)。二、組長(zhǎng)單位的研究人員全面復(fù)核病例報(bào)告表、統(tǒng)計(jì)人員完成電腦數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，并提供圖、表表示。三、所有上述資料由主要研究者和來(lái)自主辦者的審查員進(jìn)行核實(shí)驗(yàn)收。四、主要研究者負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量及最終的臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告。,57,臨床試驗(yàn)SOP(續(xù)6),試驗(yàn)結(jié)束后五、主辦者負(fù)責(zé)將來(lái)自主要研究者的臨床試驗(yàn)報(bào)告等資料上報(bào)給國(guó)家藥品監(jiān)督管理局。六、所有的新藥資料包括文件、試驗(yàn)方