白血病現(xiàn)狀及新進(jìn)展03年-吳敏媛

1、1兒童急性淋巴細(xì)胞白血病治療現(xiàn)狀及新進(jìn)展兒童急性淋巴細(xì)胞白血病治療現(xiàn)狀及新進(jìn)展白血病是造血系統(tǒng)的惡性增生性疾病。白血病在人群中年發(fā)病率為310萬左右。目前惡性腫瘤性疾病是我國兒童主要的死亡原因之一，而急性白血病又占兒童惡性腫瘤發(fā)病的首位。兒童急性白細(xì)胞中，急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）約占70%左右。而急性髓性白血病（AML）占30%左右。70年代以來，特別是80年代中，目前ALL已成為可以治愈的惡性腫瘤，ALL的5年無病生存率（EFS）

2、達(dá)70—80%，也是當(dāng)今療效最好、治愈率最高的惡性腫瘤之一。治療效果的提高，基于分子生物學(xué)研究進(jìn)展，更準(zhǔn)確地判斷預(yù)后，根據(jù)預(yù)后分型用藥。一.急性淋巴細(xì)胞白血病危險(xiǎn)因素判斷認(rèn)識(shí)提高危險(xiǎn)因素正確的判斷從而使ALL根據(jù)不同分型更合理用藥。隨著免疫學(xué)細(xì)胞遺傳學(xué)進(jìn)展，危險(xiǎn)因素的判斷更能體現(xiàn)白血病細(xì)胞本質(zhì)的因素。（一）細(xì)胞遺傳學(xué)進(jìn)展目前，在診斷ALL時(shí)普遍采用MIC分型（形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、遺傳學(xué)），由于細(xì)胞遺傳學(xué)的發(fā)展，特別是高分辨分帶技術(shù)以及分子探

3、針的應(yīng)用，使白血病的分型又向前推進(jìn)一步。目前發(fā)現(xiàn)90%以上的ALL具有克隆性染色體異常。染色體異常包括數(shù)量異常和結(jié)構(gòu)異常。ALL多數(shù)表現(xiàn)為46條染色體，其中以假二倍體為主，其次為超二倍體。1數(shù)量異常①超二倍體，約占ALL的14，以前BALL多見。雖然二倍體可累及任何一條染色體，但以4、6、10、14、17、18、20、21及X染色體最常見。②假二倍體，即伴有結(jié)構(gòu)異常的46條染色體，常表現(xiàn)為染色體易位。以L2型多見。③亞二倍體，較少見，約

4、占3%～8%，以45條者居多，一般為20號(hào)染色體缺失。DNA非整倍體是腫瘤的特異性標(biāo)志。DI指數(shù)是用流式細(xì)胞術(shù)DNA圖形探討白血病倍體水平及增殖活力。許多研究表明超二倍體（染色體＞50條或DI＞1.16）的急淋白血病預(yù)后好。德國BFM協(xié)作組對90年4月—95年3月1154例ALL進(jìn)行研究表明DI＞1.16的297例6年EFS達(dá)84%，DI＜1.16的857例6年的EFS為73%。2結(jié)構(gòu)異常兒童ALL中，已發(fā)現(xiàn)近40種非隨機(jī)的染色體結(jié)構(gòu)異

5、常，其中約50%為染色體易位，多數(shù)已明確其基因定位。對于兒童白血病而言，比較重要和常見的有：①t(119)(q23p13)：多見于兒童preBALL。位于19p13的E2A基因是一種看家基因，屬于HOX基因家族。APBX1融合基因的preBALL預(yù)后和治療效果較差。②t(1221)(p13q22)：這是近些年才被發(fā)現(xiàn)的一種較為常見的染色體易位。位于12p13的TEL基因具有螺旋回轉(zhuǎn)螺旋結(jié)構(gòu)，同樣編碼一種轉(zhuǎn)錄因子。具有這種易位的ALL預(yù)后

6、較好，原因不清。③t(821)(q22q22)易位：主要見于AMLM2。位于8q22的ETO基因含有2個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)，可能編碼一種轉(zhuǎn)錄因子。但目前認(rèn)為AML1ETO融合基因的形成并非白血病發(fā)病的關(guān)鍵因素，必須有其它遺傳學(xué)改變才能造成發(fā)病。④t(922)（q34q11）:見于95%的CML和3%～5%的兒童ALL。這是最為經(jīng)典的白血病染色體易位，其結(jié)果是產(chǎn)生了BCRABL（BreakpointClusterRegiongeneAbelsono

7、ncogene）融合基因。這被認(rèn)為是細(xì)胞惡變的根本原因。另外，BCRABL融合基因還被認(rèn)為是檢測MRD的重要標(biāo)志。⑤t(1517)(q24q21)：見于AMLM3。形成PMLRARα融合基因，具有這種易位的AMLM3對全反式維甲酸治療較敏感，同時(shí)，PMLRARα也被認(rèn)為是檢測MRD的重要標(biāo)志。⑥inv（16）(p13q22)：見于AMLM4Eo。染色體倒位的結(jié)果產(chǎn)生了CBFβMYH11（平滑肌肌球蛋白重鏈基因）融合基因。⑦涉及MLL基因

8、的染色體畸變：MLL基因位于11q23，又稱為ALL1、HRX、Hrtx1基因，具有轉(zhuǎn)錄因子和DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的許多特性。涉及它的染色體畸變包括t(111)、t(411)、t(611)、t(911)、t(1011)、t(1117)、t(x11)等，多見于嬰兒白血病，包括ALL、AML和MDS等，因此被稱為MixedLineageLeukemiagene，患兒預(yù)后多較差。由于白血病涉及的染色體易位如此眾多，如何快速簡便地檢出這些畸變便成為

9、臨床急待解決的問題。北京兒童醫(yī)院目前已建立并開始采用多重PCR方法檢測新診斷白血病患兒的染色體易位情況，這種方法采用8個(gè)平行PCR反應(yīng)，同時(shí)檢測29種白血病相關(guān)的染色體結(jié)構(gòu)畸變易位（包括87種mRNA剪接變異株）。目前已檢出的畸變有t(119)、t(710)、t(821)、t(922)、t(1221)、t(1517)、TAL1D、dup(11q23)等8種染色體畸變（13種剪接變異株）。3顱大劑量放療可導(dǎo)致腦垂體激素缺乏性生長遲緩或智力

10、減低。這些后遺癥通常是不可逆的。因此在不影響療效同時(shí)，更強(qiáng)調(diào)分型用藥（最好分三型），降低標(biāo)危方案強(qiáng)度。對于高危ALL應(yīng)用更強(qiáng)烈方案，在這種指導(dǎo)思想下制定97全國小兒ALL（標(biāo)危）聯(lián)網(wǎng)方案。此方案特點(diǎn)：在全療程中大大減少了蒽環(huán)類藥物及烷化劑的用量。DNR150mgm2，CTX1.2gm2，在治療12年時(shí)增加早期強(qiáng)化治療。用HDMTX及三聯(lián)鞘注代替放療。降低維持治療強(qiáng)度，主要用6MPMTX，不用COAP。（二）全國小兒ALL（標(biāo)危）聯(lián)網(wǎng)方案

11、簡介1.誘導(dǎo)緩解治療：采用VDLD方案VCR（V）1.5mgm2次（最大量2mg次），靜推，每周一次，共4次（d1、d8、d15、d22）Dex(De)6mgm2口服，分3次，d1d21、第22天起減停1周DNR（D）30mgm2次，靜注，d1、d2、LASP（L）5000IU㎡次，肌注，隔日，共8次。（1）化療第15天復(fù)查骨髓，如未緩解，原、幼淋520%，則追加LASP2針，同時(shí)追加DNR一次；如第28天仍未達(dá)CR即原、幼淋≥20%，

12、為失敗病例并換方案，如VM26AraC或IdarubincinAraC等。（2）LASP結(jié)束后休息6天，化療第29天并且當(dāng)中性粒細(xì)胞絕對值（ANC）≥1000時(shí)用以下鞏固方案。2鞏固治療：采用CAT方案CTX600mg㎡，靜滴，于第一天水化堿化尿液。Arac100mg㎡，分二次（Q12h）肌注d17天。6MP75mg㎡，口服，QN，d17天。休息7天進(jìn)行下一療程治療。3庇護(hù)所預(yù)防：采用大劑量氨甲喋呤（HDMTX）四氫葉酸鈣（CF）當(dāng)AN

13、C≥1000，肝腎功能正常開始給藥。按3g㎡次，每隔10天為一療程共3療程?？偭?5MTX靜推，其余45在6小時(shí)內(nèi)均勻滴注。于靜推MTX后2小時(shí)鞘注1次。于靜推MTX后36小時(shí)予CF解救，第一次CF劑量為30mg㎡次，靜推，以后CF15mg㎡次，口服，每6小時(shí)一次，共7次。用HDMTX同時(shí)用VP一周（VCR1.5mg㎡次，Pred40mg㎡次）。當(dāng)天及次日需水化堿化尿液，予5%NaHCO380100ml㎡靜注，使尿PH≥7，同時(shí)予充分的

14、液體20003000ml㎡d。4.早期強(qiáng)化治療：VM26150mg㎡次，靜注；同時(shí)用AraC300mg㎡次，靜注。隔2天一次，共3次。療程結(jié)束后一般需休息2周，血象才能恢復(fù)。5.維持治療VCRDex及6MPMTX、序貫治療：第1周用VCR1.5mg㎡次，靜注一次，Dex6mg㎡d，口服7天。第24周6MP75mg㎡dQN口服3周，MTX20mg㎡次，口服，QW3次。6.定期強(qiáng)化①第一次加強(qiáng)時(shí)間：自骨髓達(dá)CR后第25周開始，方案為VDLD

15、加2療程HDMTX：VCR1.5mgm2次，靜推，QWd1、d7。DNR30mgm2次，靜滴，d1，d2。LAsp6000kum2次，肌注，Qod6次。Dex6mgm2日，口服d1d14。②第二次加強(qiáng)時(shí)間：第二年開始，方案為VM26AraC加2療程HDMTX。③第三次加強(qiáng)時(shí)間：第2.5年開始，方案為CODDX加2療程HDMTX。④第四次加強(qiáng)時(shí)間：第3年始，方案為VM26AraC。7鞘內(nèi)注射：誘導(dǎo)治療第1、15、29天各三聯(lián)鞘注，以后每8

16、周三聯(lián)鞘注一次，第3年起每12周鞘注一次。（三）北京兒童醫(yī)院“全國97年急淋（標(biāo)危）聯(lián)網(wǎng)方案”療效小結(jié)981～200012住院ALL標(biāo)危病人應(yīng)用“聯(lián)網(wǎng)方案”共140例，男95例，女45例。年齡〈2歲14例，2—9歲103例，≥10歲23例。本組觀察時(shí)間最短1個(gè)月，最長59個(gè)月，中數(shù)19.98個(gè)月。誘導(dǎo)治療中第14天骨髓CR率92.85%；PCR7人（7.8%），未CR2人（2.2%），第28天骨髓CR率100%。99年1月至2001年1

17、2月標(biāo)危ALL140例，采用全國97年急淋（標(biāo)危）“聯(lián)網(wǎng)”方案，誘導(dǎo)緩解治療采用VDLD；庇護(hù)所預(yù)防HDMTX3gm2前后共9次，放棄顱腦放療；增加再誘導(dǎo)治療，維持及加強(qiáng)治療較前減弱。2年EFF84.5%（中位數(shù)觀察20月）。90年1月至98年12月標(biāo)危ALL102例，誘導(dǎo)緩解治療采用CODP鞏固用LAsp庇護(hù)所預(yù)防用HDMTX23gm2，半年后顱腦放療18GY。維持治療中包括定期加強(qiáng)無再誘導(dǎo)治療。2年EFS78.43%，5年EFS61