中藥學之中+藥、天然藥物注冊技術(shù)要求及常見問題分析（藥學部分）+田恒康

1、中 藥、天然藥物注冊技術(shù)要求及常見問題分析（藥學部分）,田恒康,藥品注冊管理辦法（征求意見稿）,藥品注冊申請包括新藥申請、仿制藥申請、進口藥品申請、補充申請和再注冊申請。,藥品注冊管理辦法（征求意見稿）,新藥申請，是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品的注冊申請。已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應癥的藥品注冊按照新藥申請程序申報。仿制藥申請，是指生產(chǎn)國家食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)頒布正式標準的藥品的注冊申請。進口藥品申請，是指境

2、外生產(chǎn)的藥品在中國境內(nèi)上市銷售的注冊申請。補充申請，是指新藥申請、仿制藥申請或者進口藥品申請經(jīng)批準后，改變、增加或取消原批準事項或者內(nèi)容的注冊申請。再注冊申請，是指藥品批準證明文件有效期滿后申請人擬繼續(xù)生產(chǎn)或進口該藥品的注冊申請。,藥品注冊管理辦法（征求意見稿）,對已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊申請應由原劑型批準證明文件持有者申報。 采用新技術(shù)、新方法和新材料，可以提高藥品質(zhì)量，減少毒副反應，降低成本，且與原

3、劑型比較有明顯優(yōu)勢的改劑型除外。 中藥保護品種申請受理之日起，暫停受理該品種的仿制申請。,藥品注冊管理辦法（征求意見稿）,國家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)申請人提 供的研究數(shù)據(jù)，對藥品的安全性、有效性 和質(zhì)量可控性進行系統(tǒng)評價，對上市價值 和風險進行評估，在此基礎(chǔ)上決定是否同 意該藥品上市。,藥品注冊管理辦法（征求意見稿）,藥物臨床前研究應當參照國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的有關(guān)技術(shù)指導原則進行。 申請人

4、采用其他評價方法和技術(shù)進行試驗的，應當提交證明其科學性的資料。,藥品注冊管理辦法（征求意見稿）,仿制藥申請，根據(jù)評價需要進行臨床試驗。需要用工藝和標準控制藥品質(zhì)量的，應當進行臨床試驗。 補充申請中，已上市藥品生產(chǎn)工藝等有重大變化的，應當進行臨床試驗。,藥品注冊管理辦法（征求意見稿）,國家食品藥品監(jiān)督管理局對下列申請可以實行特殊審批：未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑，新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑；未在

5、國內(nèi)外獲準上市的化學原料藥及其制劑、生物制品；用于治療艾滋病的新藥；優(yōu)于已上市治療惡性腫瘤、罕見病等疾病藥品的新藥；治療尚無有效治療手段的疾病的新藥；突發(fā)事件應急所必需的藥品。,藥品注冊管理辦法（征求意見稿）,藥品的現(xiàn)場生產(chǎn)檢查是指根據(jù)確定的生產(chǎn)工藝，對三批樣品的批量生產(chǎn)過程進行現(xiàn)場檢查。,藥品注冊管理辦法（征求意見稿）,補充申請 申請人應當參照相關(guān)技術(shù)指導原則，對其變更影響產(chǎn)品質(zhì)量的程度進行評估，并選擇補充申請的途徑,

6、藥品注冊管理辦法（征求意見稿）,在新藥審批期間，新藥的注冊分類和技術(shù)要求不因相同活性成分的制劑在國外獲準上市而發(fā)生變化?！≡谛滤帉徟陂g，其注冊分類和技術(shù)要求不因國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)申報的相同活性成分的制劑在我國獲準上市而發(fā)生變化。,中藥、天然藥物注冊技術(shù)要求,藥學研究涉及的方面,制備工藝質(zhì)量標準穩(wěn)定性對照品,一、制備工藝的研究,（一）原料的前處理,1、原料的鑒定與檢驗 原料的鑒定是一切中藥研究、生產(chǎn)至關(guān)重要的第一

7、步，是保證中藥制劑質(zhì)量的前提。 鑒定與檢驗的依據(jù)藥典標準部、局頒布的藥品標準省、自治區(qū)、直轄市頒布的藥品標準,原料的前處理,2、對特殊原料的要求批準文號管理的原料 提供購貨發(fā)票、生產(chǎn)資質(zhì)證明等 毒性藥材 提供自檢報告源自瀕危物種的藥材 注意來源的合法性和生產(chǎn)的可持續(xù)性,國家重點保護野生藥材物種名錄共收載了野生藥材物種76種，涉及中藥材43種。,虎骨、豹骨、羚羊角、鹿茸、麝香、熊膽、穿山甲、蟾酥、哈蟆油

8、、金錢白花蛇、烏梢蛇、蘄蛇、蛤蚧、甘草、黃連、人參、杜仲、厚樸、黃柏、關(guān)黃柏、血竭、川貝母、伊貝母、刺五加、黃芩、天冬、豬苓、龍膽、防風、遠志、胡黃連、肉蓯蓉、秦艽、細辛、紫草、五味子、蔓荊子、訶子、山茱萸、石斛、阿魏、連翹、羌活。其中虎骨、豹骨已被禁用。,原料的前處理,2、藥材的炮制與加工凈制切制炮炙粉碎,（二）劑型的選擇,1、劑型研究的意義 劑型是藥物應用的必要形式。藥物必須制成適宜的劑型才能用于臨床。,劑型的選

9、擇,2、劑型選擇的依據(jù)總體原則應全面考慮與藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控性等相關(guān)的各種因素。三效：高效、速效、長效 三?。簞┝啃?、毒性小、副作用小 五方便：生產(chǎn)、運輸、貯藏、攜帶、使用方便,劑型的選擇——選擇依據(jù),根據(jù)臨床需要及用藥對象根據(jù)藥物性質(zhì)及處方劑量根據(jù)藥物的安全性和生物學特性考慮其他因素目前醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展的整體技術(shù)水平、設(shè)備條件生產(chǎn)單位的技術(shù)水平和生產(chǎn)條件市場需求,劑型的選擇,3、中藥注射劑應根據(jù)臨床急

10、、重癥等用藥需要療效應明顯優(yōu)于其他給藥途徑應特別關(guān)注其安全性、有效性及質(zhì)量可控性,劑型的選擇,案例分析某中西復方制劑含藥材原粉的分散片、滴丸、軟膠囊等制劑緩、控釋制劑顆粒劑改為片劑，一次服用15片,（三）工藝路線的設(shè)計,以安全有效為前提考慮藥材性質(zhì)、劑型特點、臨床用藥要求大生產(chǎn)的可行性、環(huán)境保護要求工藝的科學性、先進性,（四）工藝研究的評價方法,化學方法 生物學方法,工藝研究的評價方法,《中藥、天然藥物提取純化工藝

11、研究的技術(shù)指導原則》（2003）工藝的優(yōu)選應采用準確、簡便、具有代表性、可量化的綜合性評價指標與合理的方法，對多因素、多水平同時進行考察。 工藝研究過程中，對試驗結(jié)果作出合理判斷的評價指標應該是科學、客觀、可量化的。在具體評價指標的選擇上，應結(jié)合中藥、天然藥物的特點，從化學成分、生物學指標以及環(huán)保、工藝成本等多方面綜合考慮。,（五）評價工藝的要素,應科學、客觀、可量化指標成分生物學指標環(huán)保、工藝成本等評價工藝路線評

12、價工藝參數(shù)轉(zhuǎn)移率,評價工藝的要素,指標成分的選擇應與藥理作用相吻合盡可能兼顧其他成分檢測方法較成熟,（六）提取工藝研究,常用的提取方法方法選擇的依據(jù)技術(shù)條件的確定實驗設(shè)計方法,提取工藝研究,提取揮發(fā)油 ：考察藥材粒度、浸泡時間、提取時間等乙醇回流：考察乙醇濃度、用量、提取次數(shù)、提取時間等。水煎煮：考察藥材粒度、浸泡時間、加水量、提取時間、提取次數(shù)等滲漉：考察藥材粒度、滲漉速度、滲漉液收集量等。,表（1）三

13、因素三水平設(shè)計 水平 A時間 B溶劑量 C提取次數(shù) （小時） （倍） （次） 1 1 3 1 2 2

14、 4 2 3 3 5 3表（2） L9（34）正交試驗結(jié)果實驗號 A時間 B溶劑量 C次數(shù) 黃芩苷含量 （小時） （倍） （次） （

15、%） 1 1 1 1 2.80 2 1 2 2 2.32 3 1 3 3

16、 2.18 4 2 1 2 2.48,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,水平 A時間 B溶劑量 C提取次數(shù) （小時） （倍） （次）

17、 1 1 3 1 2 2 4 2 3 3 5

18、 3表2. L9（34）正交試驗結(jié)果實驗號 A時間 B溶劑量 C次數(shù) 得膏量 （小時） （倍） （次） （g） 1 1 1 1 3.39 2

19、 1 2 2 5.80 3 1 3 3 5.18 4 2 1 2 4.52

20、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,（七）分離與純化工藝研究,常用的分離方法常用的純化方法方法選擇的依據(jù)技術(shù)條件的確定,（八）濃縮與干燥工藝研究,常用的濃縮方法常用的干燥方法方法選擇的依據(jù)技術(shù)條件的確定,（九）制劑成型性研究,制劑處方設(shè)計制劑處方量應以1000個制劑單位計輔料品種及用量的確定制劑分劑量與使用量的確定,制劑成型性研究,制劑成型工藝研究方便藥物應用，改善藥物不良氣味提高藥物的有效性和穩(wěn)定性

21、降低藥物毒、副作用,制劑成型性研究,輔料選擇原則滿足制劑成型、藥物穩(wěn)定的要求不與藥物發(fā)生不良相互作用避免影響藥品的檢測最低用量原則,制劑成型性研究,輔料的質(zhì)量應具有法定標準選擇適宜的供貨來源，加強檢驗進口輔料應提供進口藥品注冊證,制劑成型性研究,參麥顆?！咎幏健考t參、南沙參、麥冬、黃精、山藥、枸杞子【制法】紅參用乙醇回流提取，藥渣與其余五味水煎二次，煎液濾過，濾液濃縮至適量，加等量乙醇沉淀，回收乙醇，濃縮至1.35（

22、80℃），加入紅參提取液和蔗糖920g，混勻，制粒，干燥，制成1000g，即得。,（十）中試研究,目的規(guī)模制劑處方量的10倍以上某些制劑應適當擴大中試規(guī)模某些制劑可適當縮小中試規(guī)模,中試研究,批次一般需經(jīng)過多次試驗提供至少一批穩(wěn)定的中試研究數(shù)據(jù)需提供的數(shù)據(jù)批號、投料量、半成品量、輔料量、成品量、成品率所用藥材及中試樣品含量測定數(shù)據(jù)，計算轉(zhuǎn)移率,有效成分利用不當?shù)睦?****膠囊,【制法】取丹參提取物，加輔料適量，

23、裝入膠囊，即得。 丹參提取物制法：取經(jīng)水煎后的丹參，干燥，粉碎，加90％乙醇回流三次，第一次2小時，第二、三次各1.5小時，濾過，濾液濃縮成浸膏，加入浸膏10倍量的常水，邊加邊攪拌，靜置，濾過，沉淀物低溫干燥，粉碎，過篩，即得。,二、質(zhì)量標準研究的技術(shù)要求,1、名稱 漢語拼音按制劑命名原則制定,2.處方,名稱書寫規(guī)范藥味排列有序處方量以出成品1000單位計,3、制法,寫出全過程列出關(guān)鍵技術(shù)條件

24、控制半成品質(zhì)量,4、性狀,劑型藥品色澤.形態(tài).氣味等,5、鑒別,藥品注冊的鑒別要求原則上處方中各藥味均應進行鑒別研究。根據(jù)試驗情況，選擇可行的鑒別方法列入質(zhì)量標準。 君藥、貴重藥、毒性藥應特別注意。注意環(huán)保。,鑒別,常用鑒別方法 方法要求 專屬、靈敏、快捷、簡便。顯微鑒別理化鑒別薄層色譜鑒別其他方法鑒別,鑒別,顯微鑒別 是利用顯微鏡對生藥及成方制劑中藥味的組織、細胞或內(nèi)含物等特征進行鑒別例：六味地

25、黃丸 熟地黃 山茱萸（制） 牡丹皮 山藥 茯苓 澤瀉,鑒別,,鑒別,鑒別,理化鑒別 是用物理或化學的方法，對中藥材及其制劑所含的有效成分、主成分或特征性成分進行定性分析。兒茶熒光素 方兒茶乙醇提取液，加少許氫氧化鈉液，振搖，加石油醚，石油醚層顯亮綠色熒光。,鑒別,薄層色譜鑒別注意針對性、

26、準確性和重現(xiàn)性注意操作環(huán)境對色譜質(zhì)量的影響 注意吸附劑的活性層析圖譜應包括供試品、對照品或（和）對照藥材、陰性對照三部分內(nèi)容。對照藥材和對照品的選擇對照藥材的取樣量,鑒別,鑒別,其他鑒別方法氣相色譜鑒別 適于揮發(fā)性成分的鑒別 高效液相色譜鑒別電泳鑒別紫外分光光度法鑒別近紅外光譜鑒別分子生物學鑒別,鑒別,葉綠體DNA,核DNA,G. uralensis,G. glabra,G. inflata,,遺傳基因信息

27、,鑒定可能,每個基原品種的成分特性,,甘草的DNA鑒定,G.uralensis : glycycoumarineG.glabra : glabridinG.inflata : licochalcone A,,,鑒別,鑒別,6、檢查,制劑通則規(guī)定的項目,檢查,安全性 大孔吸附樹脂殘留物（苯、甲苯、二甲苯、苯乙烯、二乙烯基苯、烷烴類）有機溶劑殘留物毒性成分重金屬和砷鹽其他,檢查,制劑中含有馬兜鈴酸的技術(shù)要求建議固定本品

28、所用藥材的品種，并對所用藥材及制劑進行研究，查明所用藥材及制劑是否含有馬兜鈴酸，提供檢查方法的方法學研究資料（包括最低檢出限等）。若不含有馬兜鈴酸，請將該檢查列入質(zhì)量標準，并規(guī)定“不得檢出馬兜鈴酸”；若含有馬兜鈴酸，如為仿制藥，建議放棄仿制。,檢查,有效性 溶出度釋放度分散均勻性含量均勻度,檢查,新劑型濕敷劑口腔崩解片,7、浸出物測定,應有針對性和質(zhì)控意義,8、含量測定,測定對象測定方法方法學考察含量限(幅)度的制定

29、含量限度低于萬分之一,9.功能與主治 用法與用量 注意,10、規(guī)格,重量裝量,11、貯藏,三、穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求,穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求,穩(wěn)定性研究包括影響因素試驗加速試驗長期試驗上市后的穩(wěn)定性研究,穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求,影響因素試驗高溫試驗 60℃下放置10天，于第5天和第10天取樣。若供試品有明顯變化（如含量下降5%），應在40℃下同法進行試驗，否則不再進行40℃試驗。高濕度試驗 25℃、R

30、H90％±5％下放置10天，于第5天和第10天取樣。若吸濕增重5%以上，則在25℃、RH75±5％下同法進行試驗；若吸濕增重5%以下，且其他考察項目符合要求，則不再進行此項試驗。強光照射試驗 照度4500lx±500lx下放置10天，于第5天和第10天取樣。,穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求,加速穩(wěn)定性試驗溫度 40℃±2℃相對濕度 75％±5％考察日期為 0、1、2、3 、6個月

31、,穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求,長期穩(wěn)定性試驗建議 溫度 25℃±2℃、相對濕度60％±10％考察日期為 0、3、6、9、12、18 個月也可在常溫條件下進行,穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求,樣品的批次和規(guī)模影響因素試驗 可采用一批小試規(guī)模樣品加速試驗和長期試驗 應采用3批中試以上規(guī)模樣品包裝材料及封裝條件 應與擬上市包裝一致,穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求,上市后的穩(wěn)定性研究 實際生產(chǎn)規(guī)模的藥

32、品留樣觀察,穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求,申請臨床的新藥 6個月的加速試驗6個月的長期試驗必要時提供影響因素試驗申請生產(chǎn)的新藥6個月的加速試驗已完成（至少18個月）的長期試驗已有國家標準藥品6個月的加速試驗長期試驗,穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求,申報資料應包括的內(nèi)容： 批號、批產(chǎn)量、生產(chǎn)者、生產(chǎn)日期、試驗日期，說明原料藥的來源和執(zhí)行標準。試驗條件，如溫度、光照強度、相對濕度、容器等；明確包裝/密封系統(tǒng)的性狀，如包材類型、形狀和顏

33、色等。質(zhì)量檢測方法和指標的限度要求。各個取樣點獲得的實際分析數(shù)據(jù)，一般以表格的方式提交，并附相應圖譜；說明與0月檢測結(jié)果比較的變化率；如果在某個時間點進行了多次檢測，應提供所有的檢測結(jié)果，并計算相對標準偏差。對試驗結(jié)果進行分析，提交初步的結(jié)論。,四、對照品研究的技術(shù)要求,（一）化學對照品,中檢所提供的對照品說明批號、類別,化學對照品,其他途徑獲得的對照品原料及制備方法結(jié)構(gòu)確證的有關(guān)文獻、參數(shù)、圖譜純度檢查含量,（二）對

34、照藥材,品種鑒定,（三）對照提取物,銀杏葉提取物 銀杏葉片木香揮發(fā)油 香連片,仿制藥的注冊技術(shù)要求,處方、制法、制成總量、用法用量與被仿藥品一致質(zhì)量標準有所提高,藥品標準的問題,處方、制法、制成總量、用法用量不明確質(zhì)量標準落后，不足以控制藥品質(zhì)量藥材標準修訂后，制劑標準未作相應修訂功能主治不規(guī)范,牛黃解毒片,【處方】牛黃5g 雄黃50g 石膏200g 大黃200g

35、 黃芩150g 桔梗100g 冰片25g 甘草50g 制成1000片（大片）或1500片（小片）【功能與主治】清熱解毒。用于火熱內(nèi)盛，咽喉腫痛，牙齦腫痛，口舌生瘡，目赤腫痛。 【用法與用量】口服，小片一次3片，大片一次2片，一日2～3次。 雄黃日服量：50g/1000片ⅹ 2 ⅹ 2＝200mg藥典規(guī)定的藥材用量：1990年版：0.15～0.3g