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文檔簡介
1、1基因打靶技術也具有廣闊的應用前景,如基因治療,動植物新品種(新品質)的產(chǎn)生等。通過基因打靶技術,去除牛奶中的特殊成分或水果及谷物中特殊的酶類,從而改良食品的品質?;虼虬屑夹g是在小鼠生產(chǎn)人源單克隆抗體的最有前途的方法。首先利用基因打靶技術將小鼠免疫球蛋白的重鏈和輕鏈編碼基因剔除,同時建立人免疫球蛋白基因轉基因小鼠。將兩種小鼠進行交配,就可能產(chǎn)生出生產(chǎn)人抗體的工程小鼠。第七節(jié)第七節(jié)基因操作在醫(yī)學發(fā)展中的意義基因操作在醫(yī)學發(fā)展中的意義分子
2、生物學是帶動生命科學的前沿學科,也是醫(yī)學向分子水平發(fā)展的先導。作為分子生物學中最重要,最有實用價值的多種基因操作技術,已經(jīng)對于基礎醫(yī)學、臨床醫(yī)學、藥學和法醫(yī)學等帶來了革命性的變化?;虿僮骷夹g在醫(yī)學方面的價值主要包括:(1)提供多種發(fā)現(xiàn)疾病相關基因和認識疾病的分子機制的新策略;(2)高效率、低成本生產(chǎn)人類疾病治療和預防用的生物活性蛋白質;(3)建立新的疾病診斷方法—基因診斷方法;(4)糾正人類基因缺陷的方法—基因治療;(5)發(fā)展出新的法
3、醫(yī)學鑒定方法?;蛟\斷和基因治療在本書中均有專門章節(jié)論述,這里僅介紹基因操作技術在疾病分子機制和發(fā)展治療用生物活性蛋白中的應用。一、疾病相關基因分析一、疾病相關基因分析人類攜帶的各種有害基因可以導致疾病的發(fā)生,本書第六章中已經(jīng)詳細論述了基因與疾病的關系。要確認某一疾病的相關基因,必須進行基因定位(genemapping)和結構分析。基因定位就是利用不同的方法將各種基因確定到染色體的實際位置上,并分析基因的結構和疾病狀態(tài)下基因的突變。Wi
4、lson于1911年將紅綠色盲基因首次定位到X染色體上,開創(chuàng)了人類基因定位的先河。1968年前利用系譜連鎖分析定位的致病基因都局限于X染色體上。Donahue于1968年利用系譜分析將Duffy血型基因定位于1號染色體上,這也是人類首次將基因定位于常染色體上。但是這些定位都相當初步,尚不能分析基因的結構。20世紀80年代以前可以進行結構分析的疾病相關基因僅限于個別功能異常非常明確,基因表達產(chǎn)物的純化較為容易的遺傳性疾病,尤其是血液系統(tǒng)疾
5、病如鐮刀狀貧血、地中海貧血等,其它致病基因研究一直難以取得突破。20世3克隆后進行分析;(3)基于PCR的削減雜交法將前兩種方法結合起來,克服了削減雜交靈敏度低,差異顯示PCR假陽性高的缺點。功能克隆的主要缺點是由于大多數(shù)癥狀的生理、生化變化很復雜,對與之有關的蛋白質了解甚少,對其基因表達主要組織也知之不多。而且不同組織以至于同一組織的蛋白質與mRNA的“正常”差異很難與特異性差異區(qū)別。這就是為什么在“定位克隆”問世之前,僅有少數(shù)疾病相
6、關基因被克隆,但功能克隆技術成熟、方法直接、費用較低,迄今仍是克隆基因的首選策略。(二)定位克隆定位克?。╬ositionalcloning)是指從一種致病基因的染色體定位出發(fā)逐步縮小范圍,最后克隆該基因。實現(xiàn)從染色體定位到基因克隆是80年代醫(yī)學分子生物學的重要進展之一。系統(tǒng)的定位克隆工作包含遺傳學分析和分子生物學分析兩部分。遺傳學分析方法包括交換分析和連鎖不平衡分析以確定致病基因的染色體定位。分子生物學分析包括染色體異常(缺失、易位等
7、)分析和基因文庫的篩選與基因克隆。一種基因的定位往往需要多種技術的結合,本節(jié)簡單介紹一個定位克隆的實例,以便對這一過程有所了解。杜氏肌營養(yǎng)不良(DuchennemusculardystrophyDMD)致病基因的克隆是一個定位克隆的過程,全過程分為兩階段進行。首先,通過遺傳學的家族連鎖分析確定了致病基因位于Xp21,從而完成了該基因的染色體定位。接著,研究人員利用一個Xp21區(qū)帶缺失的病例采用扣除雜交實驗(subtractivehybr
8、idization)進行了基因克隆。其原理是將此病人的DNA與正常人的DNA進行雜交,從而減掉了相同的基因序列,最后剩余的序列即為病人缺失的基因,該基因的產(chǎn)物被命名為肌營養(yǎng)不良蛋白(dystrophin)。盡管上述功能克隆法和定位克隆法對于疾病相關基因的克隆具有重要的推動作用,但是隨著研究的深入,這些方法正逐步被新的技術所取代。由于基因組作圖的完成和分子病理學的發(fā)展,人們可以不依靠染色體定位直接根據(jù)病理學變化和對各種基因產(chǎn)物功能的了解預
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