第4講 補(bǔ)體系統(tǒng)(第5講)(1)

1、第四講 補(bǔ)體系統(tǒng)(第5章,P49),[目的要求],1.掌握補(bǔ)體的概念、補(bǔ)體系統(tǒng)的組成及命名，補(bǔ)體三條激活途徑的比較，補(bǔ)體的生物學(xué)作用。2.熟悉補(bǔ)體經(jīng)典途徑，旁路途徑及MBL途徑的激活過程與補(bǔ)體活化的調(diào)控。,羊抗血清+霍亂弧菌,,細(xì)菌裂解,,加熱的羊抗血清+霍亂弧菌,,細(xì)菌不裂解,,,無(wú)抗體的新鮮血清,+,細(xì)菌裂解,,unable,,Jules Bordet(1870-1961), discoverer of complement,

2、一、概述,,1、補(bǔ)體(Complement)的含義,補(bǔ)體——是存在于血清和組織液中一組經(jīng)激活后具有酶活性的蛋白質(zhì)，參與抗微生物防御反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)及免疫病理的損傷反應(yīng)等。因其具有增強(qiáng)、補(bǔ)充抗體的免疫效應(yīng)作用(溶菌、溶細(xì)胞), 因此命名為補(bǔ)體。,,2、補(bǔ)體系統(tǒng)組成,,(1) 補(bǔ)體固有成分：經(jīng)典途徑：C1、C4、C2,旁路途徑：B因子、D因子,(2) 補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白：,(3) 補(bǔ)體受體(complement receptor,CR) ：

3、 CR1-CR5、C3aR、C5aR等,MBL途徑：MBL、MASP,備解素(Ｐ因子)、C1抑制物、I因子、H因子等。,共同組分： C3、C5-C9,,3、補(bǔ)體的命名,,(1) 補(bǔ)體——C ，C1~C9,C1=C1q+C1r+C1s,(2) 補(bǔ)體裂解片段——a/b，C3 → C3a+C3b,(3) 在補(bǔ)體復(fù)合物上加一橫線表示該成分具有酶活性，如 C3bBb、C4b2a3b 等。,,,(4) 滅活以小寫英文i表示，如iC3b。,4、

4、補(bǔ)體的主要理化特性,,(1) 補(bǔ)體成分均為球蛋白，大多為β球蛋白，少數(shù)為α或γ球蛋白。,(3) 血清中C3的含量最多。,(4) 性質(zhì)極不穩(wěn)定。補(bǔ)體滅活：56。C水浴 30min,(2) 主要由肝臟合成，多種促炎細(xì)胞因子（如IFN- γ、IL-1、IL-6、TNF- α）可刺激補(bǔ)體合成增加。,二、補(bǔ)體系統(tǒng)的激活,,補(bǔ)體的激活都是在靶細(xì)胞膜上進(jìn)行的, 有三條途徑,(一) 經(jīng)典激活途徑(classical pathway),,1、激活物：主

5、要是抗原抗體復(fù)合物 (IC),抗體為IgG (IgG1、IgG2、IgG3)、IgM,2、參與成分： C1、 C4、C2、C3,3、激活過程,識(shí)別(啟動(dòng))階段,活化階段,膜攻擊階段,,指激活物與Clq結(jié)合，順序活化Clr、C1 s、C4、C2、C3，形成C3轉(zhuǎn)化酶(C4b2a)與C5轉(zhuǎn)化酶(C4b2a3b)的級(jí)聯(lián)酶促反應(yīng)過程。,,,(1) 識(shí)別階段(啟動(dòng)階段),,C4 C4a+C4b,C2 C2a

6、+C2b,,,,,C1qr2s2,C1s (C1酯酶),C1q(C1r)2(C1s)2,,(2) 活化階段,,① 形成C3轉(zhuǎn)化酶——C4b2a,② 形成C5轉(zhuǎn)化酶——C4b2a3b,,,,,C2a,C2b,C2a,(3) 膜攻擊階段(共同終末過程),,形成膜攻擊復(fù)合物,membrane attack complex,MAC——C5b6789,(二) 旁路激活途徑 (alternative pathway),,1、 激活物,細(xì)菌脂多糖、酵

7、母多糖、葡聚糖、凝聚的IgA和IgG4等。,為補(bǔ)體激活提供接觸的表面和保護(hù)性微環(huán)境,2、參與成分,補(bǔ)體：C3，B因子、D因子、P因子,由微生物或外源異物直接激活C3，由B因子、D因子和備解素參與，形成C3轉(zhuǎn)化酶與C5轉(zhuǎn)化酶的級(jí)聯(lián)酶促反應(yīng)過程。,C3轉(zhuǎn)化酶,C3bnBb,,C5轉(zhuǎn)化酶,(三)MBL途徑(甘露聚糖結(jié)合凝集素途徑),,1、 激活物,(mannose-binding lectin pathway),MBL屬急性期蛋白,可識(shí)別與結(jié)

8、合細(xì)菌表面的N氨基半乳糖或甘露糖,細(xì)菌表面的N氨基半乳糖或甘露糖,2、參與成分,C4、C2，MBL，絲氨酸蛋白酶(MASP)。,指由血漿中甘露糖結(jié)合的凝集素(MBL)直接識(shí)別多種病原微生物表面的N氨基半乳糖或甘露糖，進(jìn)而依次活化MASPl、MASP2、C4、C2、C3，形成與經(jīng)典途徑中相同的C3轉(zhuǎn)化酶與C5轉(zhuǎn)化酶的級(jí)聯(lián)酶促反應(yīng)過程。,3、激活過程,MASP的激活----該途徑的關(guān)鍵。,當(dāng)MBL識(shí)別和結(jié)合細(xì)菌的糖類配體后，通過構(gòu)象改

9、變激活與之相連的MBL相關(guān)的絲氨酸蛋白酶(MBL associated serine protease,MASP)。,MASP有兩類：①M(fèi)ASP2：類似于C1s，可裂解C4和C2，后續(xù)過程同經(jīng)典途徑②MASPl：直接裂解C3，形成旁路途徑C3轉(zhuǎn)化酶C3bBb,參與 并加強(qiáng)旁路途徑正反饋環(huán)路。MBL途徑對(duì)補(bǔ)體經(jīng)典途徑和旁路途徑活化具有交叉促進(jìn)作用。,,,經(jīng)典途徑C1q,MBL,活化

10、,活化,C1s,MASP2,,,C4 + C2,MASP1,C3,,經(jīng)典激活途徑,,旁路激活途徑,,(四) 三條激活途徑的比較,,,,,,,,,,三、補(bǔ)體系統(tǒng)的調(diào)節(jié),,補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白的作用,控制補(bǔ)體活化的啟動(dòng),補(bǔ)體活性片段的自發(fā)性衰變,,補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白的作用: 見P54 表5-1,(1)調(diào)控經(jīng)典途徑C3轉(zhuǎn)化酶和C5轉(zhuǎn)化酶： C1 INH、 C4bp 、I因子、CR1、DAF、MCP,(2)調(diào)控旁路途徑C3轉(zhuǎn)化酶和C5轉(zhuǎn)化酶：

11、I因子、H因子、 CR1、 DAF 、 MCP；P因子----正調(diào)節(jié),針對(duì)攻膜復(fù)合物的調(diào)節(jié) MIRL(CD59)、C8bp、S蛋白、群集素,同源限制因子（homologous restrition factor，HRF）：CR1、DAF、MCP、 MIRL,四、補(bǔ)體的功能,,包括MAC導(dǎo)致的靶細(xì)胞溶解和補(bǔ)體的裂解片段所介導(dǎo)的生物學(xué)效應(yīng),1、溶菌、溶解細(xì)胞和病毒作用（MAC）,(1) 調(diào)理作用 (C3b、C4b和iC3b) ：促吞噬

12、作用,(3) 炎癥介質(zhì)作用,①趨化作用 (C5a),②過敏毒素作用(C3a、C5a),,2、補(bǔ)體活性片段的功能,(2) 免疫黏附 (C3b、C4b和iC3b)：清除循環(huán)免疫復(fù)合物,,C5a的炎癥介質(zhì)作用,五、補(bǔ)體的病理生理學(xué)意義,,3.補(bǔ)體系統(tǒng)與凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)和激肽系統(tǒng)密切相關(guān),1.是機(jī)體抗感染的主要機(jī)制,2.參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答,4.參與某些疾病的病理過程：炎癥、感染、自身免 疫性疾病等,補(bǔ)體系統(tǒng)既是固有免疫防御一部分，又是特