mm指南-治療

1、中國多發(fā)性骨髓瘤治療指南治療部分,國內(nèi)指南與國外指南的異同,以國外指南為參考，結(jié)合國內(nèi)實(shí)際情況制定發(fā)起人和中國多發(fā)性骨髓瘤工作組用藥推薦：不分I、II類推薦缺乏中國循證醫(yī)學(xué)證據(jù)關(guān)于臨床試驗(yàn)的問題,治療原則,無癥狀骨髓瘤或D-S分期I期患者可以觀察，每3月復(fù)查1次。有癥狀的MM或沒有癥狀但已出現(xiàn)骨髓瘤相關(guān)性器官功能衰竭的骨髓瘤患者應(yīng)早治療。年齡≤65歲，適合自體干細(xì)胞移植者，避免使用烷化劑和亞硝基脲類藥物。適合臨床試驗(yàn)者

2、，應(yīng)考慮進(jìn)入臨床試驗(yàn)。,多發(fā)性骨髓瘤治療的共識,年輕骨髓瘤患者（≤ 65 歲）:自體移植是標(biāo)準(zhǔn)的治療方案生存優(yōu)勢與是否獲得CR/VGPR有關(guān)誘導(dǎo)/預(yù)處理/鞏固治療時(shí)加入新藥以提高CR率要避免使用全身放療 (TBI)或馬利蘭(BU)第一次移植后≤ VGPR的病人可進(jìn)行二次移植老年骨髓瘤患者（> 65 歲）:不建議移植過去的標(biāo)準(zhǔn)方案是MP目前的標(biāo)準(zhǔn)方案是MP ＋新藥,孤立性漿細(xì)胞瘤（增加）,首選放療，≥45Gy

3、受累野照射。有效率94%。長期局部控制率100%，有部分可治愈。手術(shù): 有重要器官受損隨訪：每3-6月，查M蛋白定量、血象、骨髓、臨床癥狀體征等原發(fā)耐藥或進(jìn)展，進(jìn)行系統(tǒng)治療。,誘導(dǎo)治療 一般化療方案在3～4個(gè)療程（含新藥方案可提前）時(shí)需對疾病進(jìn)行療效評價(jià)，療效達(dá)MR以上時(shí)（達(dá)不到MR以上者則為原發(fā)耐藥或NR，需更換治療方案）可用原方案繼續(xù)治療，直至疾病轉(zhuǎn)入平臺(tái)期。,誘導(dǎo)治療每月復(fù)查 血清免疫球蛋白及M蛋白

4、 血細(xì)胞計(jì)數(shù) BUN、肌酐、血鈣 骨髓穿刺（骨髓活檢） 推薦檢測血清游離輕鏈半年復(fù)查 X光骨骼照片、MRI、PET/CT,MM誘導(dǎo)治療年齡≤65歲、適合自體干細(xì)胞移植者VAD ± T、TD、BDPAD (萬珂+阿霉素+地塞米松) DVD(脂質(zhì)體阿霉素+長春新堿+地塞米松)BTD（萬珂＋沙利度胺＋地塞米松） 誘導(dǎo)治療4療程，

5、或4個(gè)療程以下但已經(jīng)達(dá)到PR或更好療效者，可進(jìn)行干細(xì)胞動(dòng)員采集。 對高?；颊呖深A(yù)防使用抗凝治療。,關(guān)于抗凝治療 使用含TD的化療方案的前3~6個(gè)月，需要預(yù)防性使用低分子量肝素或華法林抗凝治療，待疾病獲得PR及以上療效后改為阿司匹林預(yù)防血栓。,誘導(dǎo)治療,應(yīng)用大劑量地塞米松死亡率可達(dá)10%，E4A03試驗(yàn)小劑量死亡率小于2% 小劑量地塞米松大多能提高生存率，與減少感染率相關(guān)死亡率（低劑量地塞米松120-160

6、mg/周期而不是經(jīng)典的12天一周期即480mg/周期） 小劑量地塞米松與其他藥物如硼替唑米聯(lián)合可以獲得很好的緩解率 未來方向地塞米松聯(lián)合新藥，減少激素應(yīng)用方案,初治患者常規(guī)化療的緩解率欠佳,,多發(fā)性骨髓瘤誘導(dǎo)治療:新藥聯(lián)合方案,A=doxorubicin; D=dexamethasone; M=melphalan; P=PS341 (硼替佐米); R=lenalidomide; T=thalidomide; V=硼替佐米.,MM

7、誘導(dǎo)治療年齡>65歲，或不適合自體干細(xì)胞移植者血Cr≥176mmol者VAD、TD、PAD 、DVD直到獲得PR及以上療效血Cr≤176mmol者M(jìn)P、M2、MPV、MPT直到獲得PR及以上療效,老年MM治療,IFM90：60歲以上的患者OS在CC組和HDT組是相似的IFM99 06：336名年齡超過65歲的患者隨機(jī)接受了馬法蘭/波尼松（MP）或者M(jìn)P+THAL(MPT)，或者HDT（雙次HDT

8、，HDM100mg/m2預(yù)處理） HDT MP MPT VGPR 41% 7% 49% EFS 19Ms 17Ms 30Ms OS

9、 38Ms 30Ms 56個(gè)月時(shí)尚未達(dá)到對老年患者，與常規(guī)化療相比，HDT不能延長OS，但是常規(guī)化療聯(lián)合新藥可作為標(biāo)準(zhǔn)療法,VISTA試驗(yàn)結(jié)果,1. Bladé et al. Br J Haematol 1998;102:1115-23.2. Durie et al. Leukemia 2006;20:1467-73. *Post-hoc analysis

10、by International Uniform Response Criteria2,VMP組有79名患者（23%）達(dá)到Uniform標(biāo)準(zhǔn)的SD: 4 (1%)CR, 19 (6%) PR ，但缺乏確證試驗(yàn)＊。如果納入這些患者，有效率為：82% ≥PR， 35% CR此外, 38 (11%) 名患者出現(xiàn)了依據(jù)EBMT標(biāo)準(zhǔn)的MR; 相應(yīng)的, 僅有18 (5%) 人為VMP方案的“真正”無反應(yīng)者。,*CT 或尿檢,原發(fā)耐藥MM患者的治療

11、①換用未用過的新的方案，如能獲得PR及以上療效者，條件合適者盡快行自體干細(xì)胞移植；②符合臨床試驗(yàn)者，進(jìn)入臨床試驗(yàn),MM復(fù)發(fā)的治療,,化療后復(fù)發(fā)①緩解后半年以內(nèi)復(fù)發(fā)，換用以前未用過的新方案；②緩解后半年以上復(fù)發(fā)，可以試用原誘導(dǎo)緩解的方案；無效者，換用以前未用過的新方案；③條件合適者進(jìn)行干細(xì)胞移植（自體、異基因）； 移植后復(fù)發(fā)①異基因移植后復(fù)發(fā)：供體淋巴細(xì)胞輸注，使用以前未使用的、含新藥的方案；②自體干細(xì)胞移植

12、后復(fù)發(fā)：使用以前未使用的、含新藥的方案，可考慮異基因造血干細(xì)胞移植；,復(fù)發(fā)和難治多發(fā)性骨髓瘤,CTD ----ORR 60％，CR/nCR 5％ ----TTP 8.2 月，OS為17.5個(gè)月 ----26％的患者產(chǎn)生3/4級粒細(xì)胞減少沙利度胺、PLD和地塞米松的聯(lián)合 ----ORR76％， CR/nCR 32％ ----EFS 17月，PFS22月，OS尚未獲得 ----嚴(yán)重不良反應(yīng)：粒細(xì)胞

13、減少、DVT和重度感染,復(fù)發(fā)和難治多發(fā)性骨髓瘤,硼替佐米+小劑量馬法蘭（21例） ----ORR 47％，CR/nCR 15％ ；PFS 8 月 ----3/4級不良反應(yīng)包括粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血和低鈣血癥。 當(dāng)再加入沙利度胺和強(qiáng)的松后，ORR上升至67％，但是CR/nCR變化不大（17％）硼替佐米、馬法蘭、沙利度胺和地塞米松 ----ORR 66％ ，CR/nCR37%，PFS 9.6月

14、 ----3級及以上不良反應(yīng)包括血小板減少、粒細(xì)胞減少、貧血和周圍神經(jīng)病變,維持治療,維持治療的意義不明確，維持治療時(shí)機(jī)在不進(jìn)行移植的患者在取得最佳療效后再鞏固2療程后進(jìn)行；行自體造血干細(xì)胞移植后的患者在達(dá)到VGPR及以上療效后進(jìn)行?？蛇x用反應(yīng)停50～200mg/d ，QN，聯(lián)合強(qiáng)的松50mg/d,QOD；干擾素3MU, QOD。維持階段如無ROTI的證據(jù)則第一年每3個(gè)月復(fù)查以上指標(biāo)，第二年每6個(gè)月復(fù)查以上指標(biāo)。,MM化療后的維持

15、治療,進(jìn)入穩(wěn)定/平臺(tái)期的MM是否進(jìn)行維持治療有爭議目前多不主張以細(xì)胞毒藥物進(jìn)行維持治療有報(bào)道皮質(zhì)激素和IFN-α可延長部分患者的緩解期 ----化療接近CR、IgA、輕鏈型糖皮質(zhì)激素：50mg，qod反應(yīng)停：50-150mg, qn強(qiáng)的松和干擾素維持治療可以延長緩解時(shí)間，但不一定能延長總的生存期。,移植后新藥維持治療,維持化療證明是無益的 在常規(guī)化療或HDT后使用干擾素維持治療對無進(jìn)展生存期（PFS）增加效果微弱，對

16、生存無益，且增加毒性 糖皮質(zhì)激素的維持治療可以延長緩解期，但是，對生存期的影響很小 反應(yīng)停50?150mg/d，QN；自移植后第2?3月開始，直到疾病進(jìn)展,移植后的維持治療,IFM9902評價(jià)THAL作為移植后維持治療的效果597例小于65歲的患者ASCT后2月隨機(jī)分組A組無維持治療，B組使用雙磷酸鹽，C組雙磷酸鹽加用THAL THAL平均給藥時(shí)間為15個(gè)月，劑量200mg/d

17、 A組 B組 C組CR或VGPR 55% 57% 67%（P=0.03）3年EFS 36% 37% 52%（P<0.009）

18、4年OS 77% 74% 87%（P<0.04）新骨骼事件 24% 21% 18%（P=0.4）THAL提高了MM患者的緩解率、EFS和OS，應(yīng)該推薦使用在ASCT后已達(dá)VGPR的患者中，使用THAL并未發(fā)現(xiàn)的生存優(yōu)勢39%的患者由

19、于藥物相關(guān)副反應(yīng)和周圍神經(jīng)病不能繼續(xù)THAL治療,II期試驗(yàn) VTD早期鞏固ASCT--清除MRD--獲得分子緩解 樣本：ASCT后IgH重排 (+)的19例患者 VTD方案(移植后6月內(nèi)開始)：萬珂 1.6mg/m2 1, 8, 15, 22/35天T 50-100-150-200mg 每周遞增 4療程 Dex 20mg 1-4, 8-11, 15-18 天 初步結(jié)果：3例2個(gè)療程后

20、，巢式PCR (-)3例實(shí)時(shí)定量PCR 平均降低0.87log 結(jié)論：ASCT后早期使用VTD鞏固可以有望清除MRD，獲得分子緩解,Ladetto et al .Blood, 2006, abs, 3100#.poster at ASH 2006.,,VTD用于ASCT后鞏固治療的研究,自體干細(xì)胞移植①自體造血干細(xì)胞移植常在有效化療后3-4療程后進(jìn)行；有可能進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植的患者避免使用含烷化劑和亞硝基脲類藥物。②第一次

21、自體干細(xì)胞移植后，獲得VGPR以下療效的患者，可進(jìn)行第二次自體干細(xì)胞移植，第二次移植一般在第一次移植后6月內(nèi)進(jìn)行。③第一次自體干細(xì)胞移植后，獲得VGPR以上療效的患者，可以進(jìn)行觀察或維持治療，也可以試驗(yàn)進(jìn)行二次自體干細(xì)胞移植，但病人不一定獲益。,新藥聯(lián)合移植的療效更佳,,自體干細(xì)胞移植干細(xì)胞動(dòng)員方案： E-CHOP或CTX白細(xì)胞≥3×109/L或成倍增殖時(shí)采集需要采集的細(xì)胞數(shù)： 單個(gè)核

22、細(xì)胞（4~8）X108/kg 最低1 X108/kg CD34+細(xì)胞（2~8）X106/kg 最低(0.5~1) X108/kg,預(yù)處理方案： 第一次次移植：MEL200 mg/m2, 加或不加Velcade 1.0 mg/m2, d-6，-3，

23、 +1，+4第二次移植：MEL 140 mg/m2不建議在預(yù)處理方案中加用TBICD34+細(xì)胞篩選僅用于臨床試驗(yàn),Mel 干細(xì)胞回輸 G-CSFV V V V,,,,,,-6 -3 -2 0 +1 +4 +7,,,,V= 萬珂 1.0mg/m2

24、 Mel = 馬法蘭 200mg/m2,萬珂-馬法蘭用于ASCT預(yù)處理的研究,緩解率CR = 31% ，VGPR = 46% CR+VGPR=77% （歷史對照：常規(guī)HDM預(yù)處理，ASCT后的CR+VGPR=40~50%）,Rousselet al. Hematology 2006;91 (suppl .1),p98.EHA 2006,abs 0233#,異基因干細(xì)胞移植對多發(fā)性骨髓瘤患者可以進(jìn)行自體-降低

25、預(yù)處理方案的異基因干細(xì)胞移植；降低預(yù)處理方案的異基因干細(xì)胞移植一般在自體干細(xì)胞移植后半年內(nèi)進(jìn)行。清髓性異基因干細(xì)胞移植移可在年輕患者中進(jìn)行，常用于難治復(fù)發(fā)患者。,清髓性異基因干細(xì)胞移植 對多發(fā)性骨髓瘤患者，由于移植相關(guān)死亡率可以高達(dá)50%，不建議進(jìn)行清髓性異基因干細(xì)胞移植。除非進(jìn)行臨床試驗(yàn)，或患者強(qiáng)烈要求，并有HLA配型相同的供體。,Myeloablative BMT,,自體-降低預(yù)處理方案的異基因干細(xì)胞移植

26、第一次自體干細(xì)胞移植預(yù)處理方案同上 降低劑量的預(yù)處理方案為：Flu1(25?150)mg/m2BU(6?9)mg/kgTBI 200Cy+/-ATG6mg/kgMMF+CsA預(yù)防GVHD,序貫自體-RIC異基因SCT,RIC異基因干細(xì)胞移植逐漸用于HDT+ASCT之后，以降低瘤負(fù)荷 只有兩項(xiàng)發(fā)表，這兩項(xiàng)研究的設(shè)計(jì)相似 法國的研究中，只有患者具有兩個(gè)不良預(yù)后因素（高β2m和FISH分析13號染色體缺失）時(shí)才采用這種

27、方案 意大利預(yù)處理方案含低劑量TBIIFM預(yù)處理方案為氟達(dá)拉濱和ATG,序貫自體-RIC異基因SCT,IFM研究中，高?；颊呤褂肦IC異基因移植的結(jié)果并無改善，兩組EFS相似（平均EFS分別為18個(gè)月和22個(gè)月在二次ASCT組由于復(fù)發(fā)后仍有長的生存期，OS顯著延長[59月對35月（NST）] 異基因SCT后復(fù)發(fā)率很高（57%），可能與預(yù)處理中抗胸腺細(xì)胞球蛋白的使用相關(guān)，盡管ATG可降低TRM，也阻礙了GVM效應(yīng),序貫自體-R

28、IC異基因SCT,意大利研究 自體/RIC-allo-SCT 2次PBSCT CR 55% 26%EFS 43月 33月（P=0.07）OS 尚未達(dá)到 58月（P=0.03疾病相關(guān)死亡 7% 43%(P<0

29、.001）TRM 兩組間無顯著差異,Non-myeloablative Transplantation,Multiple Myeloma: Current Treatment (USA) Adapted from NCCN Practice Guidelines (2008),,Diagnosis Survival 5-7 yrs Survival < 6 mos without

30、 Rx,Initial Therapy Cyclophosphamide Melphalan, prednisone + bortezomib + thalidomide + lenalidomide Thalidomide + dex Bortezomib + dex Bortezomib combos Bortezomib + liposomal doxorub

31、icin Lenalidomide + dex Bortezomib+ lenalidomide +dex,,Relapsed Disease Transient response Survival 2-4 yrs,,,Salvage Therapy: Repeat primary therapy (if relapse > 6 mos) Cyclophosphamide Etoposide, dex, cy

32、tarabine, cisplatin Thalidomide +/- dex Lenalidomide +/- dex Bortezomib +/- dex; Lenalidomide combos Bortezomib combos (eg liposomal doxorubicin) Other novel therapies (clinical trials),Stem cell harvest, subseque

33、nt auto SCT (single vs double) +/- maintenance (thalidomide, bortezomib, lenalidomide) Investigational therapy (eg, allo-SCT),TransplantCandidate,Non-TransplantCandidate,,Relapsed/Refractory Disease Shorter TT