生存曲線

1、生存分析Survival Analysis,To be or not to be is only a part of the question. The question also includes how long to be.,生存分析（survival analysis）是將事件的結(jié)果（終點(diǎn)事件）和出現(xiàn)這一結(jié)果所經(jīng)歷的時(shí)間結(jié)合起來(lái)分析的一種統(tǒng)計(jì)分析方法。生存分析不同于其它多因素分析的主要區(qū)別點(diǎn)就是生存分析考慮了每個(gè)觀測(cè)出現(xiàn)某

2、一結(jié)局的時(shí)間長(zhǎng)短。,前 言,第一節(jié) 生存分析基本概念,一、生存時(shí)間（ survival time，failure time ）終點(diǎn)事件與起始事件之間的時(shí)間間隔。終點(diǎn)事件指研究者所關(guān)心的特定結(jié)局。起始事件是反映研究對(duì)象生存過(guò)程的起 始特征的事件。,生存時(shí)間舉例,起始事件 終點(diǎn)事件 服藥 痊愈 手術(shù)切除

3、 死亡 染毒 死亡 化療 緩解 緩解 復(fù)發(fā),,,終點(diǎn)事件和起始事件是相對(duì)而言的，它們都由研究目的決定，須在設(shè)計(jì)時(shí)明確規(guī)定，并在研究期間嚴(yán)格遵守，不能隨意改變。,生存時(shí)間的類型,1. 完全數(shù)據(jù)（complete data）從起點(diǎn)

4、至死亡（死于所研究疾?。┧?jīng)歷的時(shí)間。2. 截尾數(shù)據(jù)（刪失數(shù)據(jù)，censored data）從起點(diǎn)至截尾點(diǎn)所經(jīng)歷的時(shí)間。截尾原因：失訪、死于其它疾病、觀察結(jié)束時(shí)病人尚存活等。,例如，某腫瘤醫(yī)院調(diào)查了1991-1995年間經(jīng)手術(shù)治療的大腸癌患者150例，對(duì)可能影響大腸癌術(shù)后生存時(shí)間的因素進(jìn)行了調(diào)查，如性別、年齡、組織學(xué)分類、腫瘤大小、Dure’S分期等。隨訪截止日期為2000年12月30日，隨訪記錄見(jiàn)下表。,大腸癌患

5、者的隨訪記錄 編號(hào) 性別 年齡 … 手術(shù)日期 隨訪終止日期 隨訪結(jié)局 生存時(shí)間(天)1 男 45 …1991.05.20 1995.06.04 死亡 1476 2 男 50 …1992.01.12 1998.08.25 死亡 2417 3 女 36 …1991.10.24 1994.03.18

6、 失訪 876+ 4 男 52 …1994.11.02 2000.12.30 存活 2250+ 5 女 56 …1994.06.25 1995.03.17 死亡 265 6 女 60 …1993.12.05 1996.08.16 死于其它 985+ …,,,,生存時(shí)間,生存時(shí)間的度量單位可以是年

7、、月、日、小時(shí)等。常用符號(hào)t表示，截尾數(shù)據(jù)在其右上角標(biāo)記“+”。生存資料的主要特點(diǎn)：含有截尾數(shù)據(jù)。截尾數(shù)據(jù)的特點(diǎn)：真實(shí)的生存時(shí)間未知，只知道比觀察到的截尾生存時(shí)間要長(zhǎng)。生存時(shí)間的分布一般不呈正態(tài)分布。,二、條件生存概率、生存率、生存曲線,條件生存概率：（conditional probability of survival）表示某單位時(shí)段開(kāi)始時(shí)存活的個(gè)體，到該時(shí)段結(jié)束時(shí)仍存活的可能性。年條件生存概率表示年初尚存人口存

8、活滿1年的可能性。,,生存率：（survival rate, survival function ）指觀察對(duì)象經(jīng)歷t個(gè)單位時(shí)段后仍存活的可能性。,,,條件生存概率和生存率的計(jì)算,例：手術(shù)治療100例食管癌患者，術(shù)后1、2、3年的死亡數(shù)分別為10、20、30，若無(wú)截尾數(shù)據(jù)，試求各年條件生存概率及逐年生存率。生存率計(jì)算方法：直接法概率乘法定理,由例子可看出，生存率與條件生存概率不同。條件生存概率是單個(gè)時(shí)段的結(jié)果，而生

9、存率實(shí)質(zhì)上是累積條件生存概率（cumulative probability of survival），是多個(gè)時(shí)段的累積結(jié)果。例如，3年生存率是第1年存活，第2年也存活，第3年還存活的可能性。,生存曲線（survival curve）以觀察（隨訪）時(shí)間為橫軸，以生存率為縱軸，將各個(gè)時(shí)間點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的生存率連接在一起的曲線圖。生存曲線是一條下降的曲線，分析時(shí)應(yīng)注意曲線的高度和下降的坡度。平緩的生存曲線表示高生存率或較長(zhǎng)生存

10、期，陡峭的生存曲線表示低生存率或較短生存期。,某醫(yī)師收集20例腦瘤患者甲、乙兩療法治療的生存時(shí)間（周）如下：甲療法組 1 3 3 7 10 15 15 23 30乙療法組 5 7+ 13 13 23 30 30+ 38 42 42 45+,三、中位生存期,中位生存期（median survival time）又稱半數(shù)生存期，表示恰

11、好有50％的個(gè)體尚存活的時(shí)間。中位生存期越長(zhǎng)，表示疾病的預(yù)后越好；中位生存期越短，預(yù)后越差。估計(jì)中位生存期常用圖解法或線性內(nèi)插法。,生存資料統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法,（一）設(shè)計(jì)目的：專業(yè)目的：據(jù)專業(yè)知識(shí)確定。 統(tǒng)計(jì)學(xué)目的：估計(jì)：根據(jù)樣本生存資料估計(jì)總體生存率及其它有關(guān)指標(biāo)（如中位生存期等），如根據(jù)腦瘤患者治療后的生存時(shí)間資料，估計(jì)不同時(shí)間的生存率、生存曲線以及中位生存期等。比較：對(duì)不同處理組生存率進(jìn)行比較，如比較不同療法治療腦瘤的

12、生存率，以了解哪種治療方案較優(yōu)。,,影響因素分析：目的是為了探索和了解影響生存時(shí)間長(zhǎng)短的因素，或平衡某些因素影響后，研究某個(gè)或某些因素對(duì)生存率的影響。如為改善腦瘤病人的預(yù)后，應(yīng)了解影響病人預(yù)后的主要因素，包括病人的年齡、性別、病程、腫瘤分期、治療方案等。預(yù)測(cè)：具有不同因素水平的個(gè)體生存預(yù)測(cè)，如根據(jù)腦瘤病人的年齡、性別、病程、腫瘤分期、治療方案等預(yù)測(cè)該病人t年（月）生存率。,,方法：前瞻性隊(duì)列研究 回顧

13、性隊(duì)列研究確定起始事件、終點(diǎn)事件、隨訪終止日期、生存時(shí)間、截尾。確定可能的影響因素、水平以及量化方法。,大腸癌影響因素量化表,變量名 因素 量化值 病例數(shù) 構(gòu)成比（%） X1 性別 女=0 32 48.5

14、 男=1 34 51.5 X2 年齡（歲） <40=1 10 15.1 40-60=2 37 56.1 ≥60=3

15、 19 28.8 X3 組織學(xué)分類 乳頭狀腺癌=0 20 30.3 管狀腺癌=1 46 69.7 X4 腫瘤大小（cm）≤6=0 29 43

16、.9 ＞6=1 37 56.1,,,,,X5 細(xì)胞增殖抗原（PCNA） <55%=0 27 40.9 ≥5

17、5%=1 39 59.1 X6 淋巴管浸潤(rùn) 無(wú)=0 44 66.7 有=1 22 33.3 X7 血管浸潤(rùn) 無(wú)=0

18、 58 87.9 有=1 8 12.1Time 手術(shù)到觀察結(jié)束 實(shí)際天數(shù)Event 結(jié)束時(shí)是否死亡 未死=0 22 33.3 死亡=1

19、 44 66.7,,,,設(shè)計(jì)調(diào)查表：一覽表：因素較少時(shí)。 單一表：因素較多時(shí)。 調(diào)查表中應(yīng)包括可能的影響因素觀察起點(diǎn)和終點(diǎn)（年、月、日） 生存時(shí)間生存結(jié)局樣本含量：非截尾例數(shù)至少是可能影響因素的10倍。,三聯(lián)體數(shù)據(jù),,（二）搜集資料可能的影響因素： 從病歷獲得。生存時(shí)間及結(jié)局：短期可觀察到的結(jié)局可從

20、病歷獲得；長(zhǎng)期結(jié)局一般不能從病歷直接獲得，通過(guò)信訪、電話等得到。,（三）整理資料認(rèn)真檢查、核對(duì)原始數(shù)據(jù)，包括影響因素、生存時(shí)間和生存結(jié)局。盡量避免缺失值。建立數(shù)據(jù)庫(kù)FoxBase、Foxpro、Virual Foxpro等專業(yè)數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)軟件數(shù)據(jù)庫(kù)（SAS、SPSS等）Office辦公軟件中的Excel、Access,大腸癌生存資料序號(hào) X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7

21、 Time Event 1 0 2 1 0 0 1 0 2896 0 2 0 2 1 0 0 1 0 992 1 3 1 2 1

22、 1 0 0 0 2811 0 4 0 3 1 1 0 1 0 2052 1 5 1 2 0 1 0 0 0 2975 0

23、 6 1 2 1 1 1 1 1 856 1… 65 0 1 1 1 1 0 0 584 1,,,,生存資料基本要求,樣本由隨機(jī)抽樣方法獲得，要有一定的數(shù)量。死亡例數(shù)不能太少。截尾比例不能

24、太大。生存時(shí)間盡可能準(zhǔn)確。因?yàn)槌Ｓ玫纳娣治龇椒ǘ荚谏鏁r(shí)間排序的基礎(chǔ)上作統(tǒng)計(jì)處理，即使是小小的舍入誤差，也可能改變生存時(shí)間順序而影響結(jié)果。缺項(xiàng)應(yīng)盡量補(bǔ)齊。,（四）分析資料估計(jì)： Kaplan- Meier法，壽命表法比較： log-rank檢驗(yàn)影響因素分析：Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型（Cox回歸模型），是生存分析中最重要的模型之一。預(yù)測(cè)： Cox回歸模型預(yù)測(cè)生存率。,第二節(jié) 生存率的估計(jì)與生存曲線,一、小樣本資料生存率及其標(biāo)

25、準(zhǔn)誤的計(jì)算生存率的計(jì)算：Kaplan-Meier法（K-M法、乘積極限法）Kaplan-Meier法由Kaplan和Meier于1958年提出，直接用概率乘法定理估計(jì)生存率，故稱乘積極限法（product-limit method），是一種非參數(shù)法，適用于小樣本和大樣本。生存率的標(biāo)準(zhǔn)誤的計(jì)算生存曲線,二、大樣本資料的生存分析生存率的計(jì)算 壽命表法生存曲線,第三節(jié) 生存曲線的log-rank檢驗(yàn),log-ran

26、k檢驗(yàn)（對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)、時(shí)序檢驗(yàn)）該檢驗(yàn)屬非參數(shù)檢驗(yàn)，用于比較兩組或多組生存曲線或生存時(shí)間是否相同。檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量為卡方。自由度=組數(shù)-1。P≤0.05，兩組或多組生存曲線不同。 P＞0.05，兩組或多組生存曲線差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。,注意,以上介紹的是log-rank檢驗(yàn)的近似法，計(jì)算簡(jiǎn)便，但其結(jié)果較精確法（一般統(tǒng)計(jì)軟件中輸出精確法計(jì)算結(jié)果）保守。 近似法：（手工）精確法：（軟件）,,,,此檢驗(yàn)比較兩組或多組生存曲線，

27、實(shí)為一單因素分析。要求各組生存曲線不能交叉，如交叉提示存在混雜因素，應(yīng)采用分層分析方法或多因素方法來(lái)校正混雜因素。當(dāng)假設(shè)檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)意義時(shí)，可從以下幾方面來(lái)評(píng)價(jià)各組效應(yīng)大?。荷媲€圖目測(cè)判斷、中位生存期比較等。,log-rank檢驗(yàn)用于整條生存曲線的比較，若比較兩組某時(shí)間點(diǎn)處的生存率，則按下式計(jì)算： 如比較多個(gè)時(shí)間點(diǎn)處生存率，檢驗(yàn)水準(zhǔn)應(yīng)取Bonferroni校正，即 ，其中k為比較的次數(shù)，

28、以保證總的I型錯(cuò)誤概率不超過(guò) 。,,,,第四節(jié) Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型,Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型（Cox’s proportional hazards regression model），簡(jiǎn)稱Cox回歸模型。 該模型由英國(guó)統(tǒng)計(jì)學(xué)家D.R.Cox于1972年提出，主要用于腫瘤和其它慢性病的預(yù)后分析，也可用于隊(duì)列研究的病因探索。其優(yōu)點(diǎn)：多因素分析方法不考慮生存時(shí)間分布利用截尾數(shù)據(jù),一、Cox模型的基本形式,h(t,X)—t時(shí)刻風(fēng)險(xiǎn)

29、函數(shù)、風(fēng)險(xiǎn)率或瞬時(shí)死亡 率（hazard function）。h0(t)—基準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)，即所有變量都取0時(shí)t 時(shí)刻風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)。X1、X2、…、Xp—協(xié)變量、影響因素、預(yù)后 因素。β1、 β2、…、 βp—回歸系數(shù)。,β>0，RR>1，說(shuō)明變量X增加時(shí)，危險(xiǎn)率增加，即X是危險(xiǎn)因素。β<0，RR<1，說(shuō)明變量X增加時(shí)，危險(xiǎn)率下降

30、，即X是保護(hù)因素。β=0，RR=1，說(shuō)明變量X增加時(shí)，危險(xiǎn)率不變，即X是危險(xiǎn)無(wú)關(guān)因素。,,,二、參數(shù)估計(jì)與假設(shè)檢驗(yàn),（一）參數(shù)估計(jì) 最大似然法（二）假設(shè)檢驗(yàn)似然比檢驗(yàn)（likelihood ratio test）得分檢驗(yàn)（ score test）Wald檢驗(yàn)（Wald test）,三、因素篩選與最優(yōu)模型的建立,變量篩選方法向前引入法（前進(jìn)法）Forward向后剔除法（后退法）Backward逐步引入-剔除法（逐步

31、法）Stepwise,,檢驗(yàn)水準(zhǔn)初步的、探索性的研究，或變量數(shù)較少時(shí)，可取0.10。設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)?、證實(shí)性的研究，或變量數(shù)較多時(shí)，可取0.05或0.01 。檢驗(yàn)水準(zhǔn)包括引入的檢驗(yàn)水準(zhǔn)和剔除的檢驗(yàn)水準(zhǔn)。一般地，剔除α≥引入α。,分析結(jié)果（結(jié)果解釋）,與生存相關(guān)的因素因素作用大小及方向：保護(hù)因素還是危險(xiǎn)因素、相對(duì)危險(xiǎn)度的大小。因素作用大小排序：標(biāo)準(zhǔn)化回歸系數(shù)的絕對(duì)值。,分析結(jié)果（結(jié)果解釋）,個(gè)體的預(yù)后指數(shù)及預(yù)后分組： 預(yù)后指

32、數(shù)（prognostic index，PI） = 預(yù)后指數(shù)越小，預(yù)后越好； 預(yù)后指數(shù)越大，預(yù)后越差。,分析結(jié)果（結(jié)果解釋）,例如： 傳統(tǒng)治療方式，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，PI＝2.6929 傳統(tǒng)治療方式，淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移，PI＝1.7616 新治療方式，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，PI＝0.9313 新治療方式，淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移，PI＝0據(jù)PI的大小可將病人分為不同的危險(xiǎn)組，常見(jiàn)分三組（即低危組、中危組

33、、高危組）或五組。繪制分組的生存曲線，直觀比較各危險(xiǎn)組的生存情況，如中位生存期、t年生存率等。,,六、Cox模型的注意事項(xiàng)及應(yīng)用范圍,（一）注意事項(xiàng)設(shè)計(jì)階段應(yīng)注意的問(wèn)題模型配合時(shí)應(yīng)注意的問(wèn)題應(yīng)用條件：除生存資料的基本要求外，還要求因素對(duì)生存時(shí)間的作用不隨時(shí)間變化（比例風(fēng)險(xiǎn)假定）。如觀察年限超過(guò)10年時(shí)，癌癥手術(shù)后放療的治療作用可能逐漸消失，從而不滿足這一要求。,因素分析時(shí)應(yīng)注意的問(wèn)題篩選變量時(shí)，考慮該指標(biāo)是否容易收集、是否費(fèi)用

34、較高等臨床因素。對(duì)連續(xù)變量，看其分布，如服從偏態(tài)分布，一般進(jìn)行對(duì)數(shù)變換后參與計(jì)算。,,選入模型的變量是統(tǒng)計(jì)學(xué)上的有關(guān)變量，不一定都與生存時(shí)間有因果關(guān)系。其中某些變量可能只是伴隨關(guān)系而已，未選入模型的變量不一定全是無(wú)關(guān)變量，要考慮是否模型內(nèi)的某些變量代替了它的作用，或因例數(shù)不夠，或試驗(yàn)中對(duì)該變量進(jìn)行了控制而引起。,檢查可能的交互作用項(xiàng)是否顯著（方法：一次引入一個(gè)交互作用項(xiàng)，看其對(duì)應(yīng)的回歸系數(shù)是否為0）。模型擬合優(yōu)度考察：據(jù)預(yù)后指數(shù)PI

35、分組，比較各組基于Cox模型的生存曲線與基于kaplan-Meier法估計(jì)的生存曲線，如兩組曲線吻合較好，表明Cox模型擬合較好。生存率分析：生存曲線不能隨意延長(zhǎng)，也不能輕易用于預(yù)測(cè)預(yù)報(bào)，經(jīng)過(guò)大量研究所得的生存曲線才有可能推廣應(yīng)用。,（二）適用范圍,因素分析logistic回歸模型可以作多因素分析，并可進(jìn)行相對(duì)危險(xiǎn)度估計(jì)，但不考慮生存時(shí)間的長(zhǎng)短，不能處理隨訪中常見(jiàn)的截尾數(shù)據(jù)。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型具有l(wèi)ogistic回歸模型的

36、所有優(yōu)點(diǎn)；同時(shí)考慮生存結(jié)局和生存時(shí)間的長(zhǎng)短，可處理截尾數(shù)據(jù)；且不考慮基準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)的分布。生存預(yù)測(cè),強(qiáng)調(diào)設(shè)計(jì)的重要性專業(yè)知識(shí)角度：選擇疾病種類、終點(diǎn)事件、影響因素及結(jié)果的專業(yè)解釋等。統(tǒng)計(jì)學(xué)角度：樣本例數(shù)、因素的賦值、生存時(shí)間準(zhǔn)確到天數(shù)、因素篩選方法、結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)解釋等。,小結(jié)（論文報(bào)告中應(yīng)寫明）,1．材料與方法病例來(lái)源、起始事件、終點(diǎn)事件、觀察終止時(shí)間、截尾情況、隨訪結(jié)果的獲得方法，樣本含量、截尾例數(shù)及百分比(%)。建立數(shù)據(jù)庫(kù)方

37、法統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 Kaplan-Meier法估計(jì)生存率 log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行組間生存率比較 Cox模型進(jìn)行多因素分析,2．結(jié)果估計(jì)：Kaplan-Meier生存率及生存曲線。比較：log-rank檢驗(yàn)卡方值及其P值。因素分析及預(yù)測(cè)：變量賦值(數(shù)量化方法)表變量統(tǒng)計(jì)描述： 各組病例數(shù)和構(gòu)成比（分類變量） 均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差（數(shù)值變量）變量篩選方法及檢驗(yàn)水準(zhǔn)Cox回歸結(jié)果

38、及統(tǒng)計(jì)解釋,Cox回歸與多元線性回歸、logistic回歸的比較,案例分析,某研究者觀察了確診后采取同樣方案進(jìn)行化療的26例急性混合型白血病患者，欲了解某種不良染色體是否會(huì)影響患者病情的緩解，將治療后120天內(nèi)癥狀是否緩解作為結(jié)果變量（緩解＝0；未緩解＝1），有無(wú)不良染色體作為研究因素。整理資料見(jiàn)下表。,有無(wú)不良染色體與緩解的關(guān)系不良染色體 緩解 未緩解 合計(jì) 緩解率（％） 有 5

39、 13 18 27.8 無(wú) 3 5 8 37.5 合 計(jì) 8 18 26 30.8考慮到例數(shù)較小，采用Fisher確切概率法，得到P＝0.667，尚不能認(rèn)為不良染色體影響病情的緩解。,,,,,這種情況下的結(jié)果并不可靠，原因是兩個(gè)

40、比較組之間其它影響患者病情緩解的因素不一定均衡，因而需要考慮平衡其它可能的影響因素如年齡（歲）、骨髓原幼細(xì)胞分組（≥50％＝1；＜50％＝0）、CD34表達(dá)（陽(yáng)性＝1；陰性＝0）、性別（男＝1；女＝0）的作用。,多因素logistic回歸分析結(jié)果 因素 回歸系數(shù) Wald卡方 P OR染色體 1.457 1.161 0.281 4.29骨髓原幼

41、 2.961 4.778 0.029 19.2細(xì)胞分組采用多因素logistic回歸分析，經(jīng)逐步法按0.10水準(zhǔn)，平衡骨髓原幼細(xì)胞分組后，有無(wú)不良染色體不影響患者的緩解（P＝0.281）。,,,,有一位臨床醫(yī)生指出，僅考慮是否緩解還不夠，如果進(jìn)一步利用緩解時(shí)間的長(zhǎng)短來(lái)進(jìn)行分析，信息利用得更充分。費(fèi)了很大辛苦，幸好查到了所有患者的緩解時(shí)間，于是采用log-rank檢驗(yàn)比較有無(wú)不良染色體兩組病人的

42、生存曲線，得卡方1.28，P＝0.2579，仍然顯示患者的緩解時(shí)間與不良染色體無(wú)關(guān)。,生存時(shí)間的比較仍然需要考慮組間的可比性，經(jīng)多因素Cox回歸分析，當(dāng)檢驗(yàn)水準(zhǔn)0.10時(shí)的結(jié)果如下。因素 回歸系數(shù) 卡方 P RR染色體 1.838 3.709 0.054 6.29CD34 1.877 8.904 0.