免疫應答

1、第七章 免疫應答（Immune Response）,,機體免疫活性細胞接受抗原刺激后，被活化、增殖和分化或無能、凋亡，并產(chǎn)生免疫效應的生理過程。分為：細胞免疫和體液免疫，初次免疫和再次免疫，生理性和病理性免疫，正免疫和負免疫。,特異性免疫和非特異性免疫的特點,免疫的基本功能：,免疫應答的基本過程,第三節(jié) T細胞介導的細胞免疫,廣義的細胞免疫還包括吞噬細胞非特異性吞噬抗原和NK細胞的殺傷作用。,T淋巴細胞對抗原的識別與應答是由成熟

2、的初始CD4＋Th1細胞（也稱TDTH）和Tc細胞（或CTL）介導的。它們被抗原激活后，增殖分化為效應T細胞（或稱致敏T細胞）在清除抗原中發(fā)揮重要作用，稱這類免疫為細胞（介導的）免疫（cell-mediated immune）。,一、抗原的識別與遞呈,T細胞對抗原的識別:吞噬 — 酶解 — 抗原肽-MHC復合物 —呈遞,外源性和內(nèi)源性抗原的提呈,蛋白酶體,感染細胞合成的病毒蛋白,病毒,MHC-Ⅰ類分子,細菌,Ag肽-MHC- Ⅱ類分

3、子,內(nèi)體/溶酶體,M ⅡC,內(nèi)質(zhì)網(wǎng),Ag肽-MHC-Ⅰ類分子,,,TAP,,MHC-Ⅱ類分子,,,,,T細胞對抗原的識別,MHC限制性：T細胞不能識別天然的抗原分子，只能識別經(jīng)過加工處理并與MHC分子相結(jié)合的抗原肽-MHC復合物。外源性抗原肽-MHC Ⅱ類分子復合物—MHC Ⅱ類限制性T細胞（CD4+細胞）內(nèi)源性抗原肽-MHC Ⅰ類分子復合物—MHC Ⅰ類限制性T細胞（CD8+細胞）,二、T細胞的活化、增殖和分化,是一個包括接受信號

4、刺激、轉(zhuǎn)導信號、細胞內(nèi)酶活化，基因轉(zhuǎn)錄表達及細胞擴增等在內(nèi)的復雜過程。（一）雙信號刺激 第一信號：雙識別， TCR-CD3、CD4/ CD8識別APC表面的抗原肽－MHC ，啟動T細胞活化過程。 第二信號： APC表面的協(xié)同刺激分子（CM）與TH 上的協(xié)同刺激分子受體（CMR）結(jié)合，產(chǎn)生協(xié)同刺激信號 ，使T細胞充分活化。,,,三、效應階段,,一. CD8+CTL介導的特異性免疫效應,主要效應功能：殺傷表達有同MHC I類

5、分子結(jié)合的特異性抗原的細胞。 1. 特異性細胞毒效應 在宿主抵抗細胞內(nèi)寄生物的防御中起重要作用。 如病毒、一些細菌及寄生蟲等病原體。 靶細胞特點：寄生物在感染細胞內(nèi)增殖，不被所感染的細胞破壞或不能接觸細胞外的抗體。,CTL殺傷靶細胞機制： (1) 穿孔素依賴性機制 --- 破壞細胞膜 CTL?特異識別MHCI-

6、肽復合物(靶細胞表面)?釋放毒性蛋白質(zhì)： 穿孔素 ? 形成膜孔道 ? 細胞死亡。 顆粒酶 ? 進入靶細胞(通過膜孔道) ?激活DNA內(nèi)切酶的活化 ? 降解DNA。 (2) 穿孔素非依賴性機制 ---誘導細胞凋亡 FasL(CTL)與Fas(靶細胞)結(jié)合 ? 激活caspases系統(tǒng) ? 誘導細胞凋亡,,2. 分泌細胞因子的效應 (1) IFN? --- IFN?能直

7、接抑制病毒復制； 誘導MHC I類分子表達；活化巨噬細胞等。 (2) TNF?和TNF? ---協(xié)同IFN ?活化巨噬細胞； 與其受體結(jié)合誘導殺傷靶細胞。,二.CD4Th1細胞介導的特異性免疫效應 主要免疫效應功能(通過分泌的細胞因子 和表達的膜表面分子發(fā)揮)： 1.活化巨噬細胞 ； 2.介導遲發(fā)型超敏反應；

8、 3.誘導活化B細胞產(chǎn)生調(diào)理性抗體。,,1. 誘導巨噬細胞活化的作用 IFN ? + IFN ? R CD40L + CD40 CD40分子和TNF受體表達增加，TNF?分泌?協(xié)同IFN ?增加巨噬細胞抗胞內(nèi)微生物作用(如誘導NO和O2-離子產(chǎn)生)。 B7分子和MHC II分子的表達增加。 Th1細胞募集巨噬細胞到感染部位： A. 分泌IL-3和GM-CSF ? 刺激骨

9、髓內(nèi)新單核細胞的產(chǎn)生； B. 分泌TNF?和TNF? ?改變血管內(nèi)皮細胞粘附分子的表達, 分泌MCP-1 ? 吸引聚集巨噬細胞。,,? 巨噬細胞活化 ?,,2.導致炎癥反應 — 介導遲發(fā)型超敏反應(即IV型超 敏反應)： 是效應T細胞同特異性抗原作用后，引導的以單 個核細胞浸潤和組織損傷為主要特征的炎癥反應。 特點： （1）參與的效應T細胞 --- CD4

10、Th1(主要)和 CD8CTL細胞； （2）以單個核細胞侵潤為主要的炎癥反應； （3）發(fā)生較慢，常需24～72小時； （4）無抗體和補體參與。,分泌的細胞因子及誘導炎癥作用： （1）IL-3和GM-GSF ? 單核細胞的新生，巨噬細胞數(shù)量增加； （2）TNF?和TNF? ? 血管內(nèi)皮細胞粘附分子的表達和血管的通透性增加?吞噬細胞（以巨噬細胞為主）募集和增加

11、血漿滲出； （3）MCP-1 ? 單核細胞到達抗原部位； （4）IFN-?和TNF? ? 巨噬細胞活化?釋放細胞因子 ( 如IL-1、IL-6、IL-8、TNF?、GM-GSF) ? 加重炎癥反應，擴大免疫應答效應； （5）FasL （Th1細胞）+ Fas（靶細胞）? 誘導靶細胞凋亡。,3.輔助B細胞產(chǎn)生調(diào)理抗體 CD4Th1細胞 ? IFN-?和IL-2?B細胞 ? 調(diào)理性抗體(IgG1

12、和IgG3亞類)+ 靶細胞 ? 結(jié)合CR或Fc?R(吞噬細胞和NK細胞) ? 破壞、清除靶抗原。,,細胞免疫應答的生物學意義,（一）生理意義 1．抗感染 主要清除胞內(nèi)感染的病原體。 2. 抗腫瘤 其機制包括Tc細胞的特異性殺傷作用、CD4Th1細胞釋放的細胞因子的直接溶解作用和經(jīng)細胞因子活化的單核巨噬細胞、NK細胞的殺傷效應等。（二）病理意義 1.介導Ⅳ型超敏反應，引發(fā)移植排斥反應等。 2.參與某些自身免疫性

13、疾病的組織損傷。,第四節(jié) B細胞介導的免疫應答（humoral immunity, HI）,,B細胞對TI抗原的免疫應答,TI-1抗原：B細胞有絲分裂原TI-2抗原：具有多個重復抗原決定族,B細胞對TD抗原的免疫應答,1、BCR復合體 直接識別天然抗原決定基，無需APC的處理和遞呈；但需要Th的輔助。,2、誘導B細胞活化的信號,（1）初次應答時誘導B細胞活化的信號 ? APC將未加工的天然抗原遞呈給B細胞 ?

14、BCR 及CD21-CD19-CD81復合物識別抗原,傳遞B細胞活化的第一信號 ? Th細胞輔助活化信號（第二信號） ? Th細胞分泌的細胞因子的輔助作用（參與形成第二信號 ）,,Th細胞（Th2）的活化 在B細胞應答中，Th細胞的激活有兩種不同情況。初次應答由除B細胞以外的APC介導；再次應答由B細胞介導。,,Th細胞輔助B細胞在Ag誘導下的活化： 絕大多數(shù)蛋白質(zhì)Ag(TD-Ag)刺激B細胞活化，必須有Th細胞參

15、與；Th細胞向B細胞提供第二活化信號： CD40-CD40L以及ICAM-1-LFA-1、CD2-LFA3?；罨腡h細胞 (主要是Th2) 分泌細胞因子：IL-4、IL-5、IL-6、IL-10 等，也參與形成第二信號 ，促進B細胞活化、分化、 分泌抗體。,T、B細胞相互作用,B-Th,,(2)再次應答時誘導Bm細胞活化的信號 ? BCR識別抗原并內(nèi)吞，加工處理并遞呈Ag肽給Th細胞 ? Th細胞的TCR識

16、別B細胞膜上表達的MHC-Ⅱ-Ag肽復合物 ? B細胞與Th細胞經(jīng)CD40-CD40L的結(jié)合形成緊密接觸 ? B細胞表達細胞因子受體，接受來自Th細胞的大量細胞因子的刺激,,（3）活化后的B細胞， 一部分分化成漿細胞，產(chǎn)生抗體； 另一部分在原始淋巴濾泡中，分裂增殖，形成生發(fā)中心。,3、B細胞活化后的增殖與分化,（發(fā)生在外周淋巴組織的生發(fā)中心） 體細胞高頻突變和Ig

17、親和力成熟 抗原受體編輯（即二次重排，可消除對自身抗原的應答性） Ig類型轉(zhuǎn)換漿細胞和Bm記憶細胞形成,,抗體產(chǎn)生的一般規(guī)律,,免疫效應 (抗體)1、 中和毒素；2 、中和virus感染or 溶解virus顆粒；3 、與病原微生物表面抗原結(jié)合，激活補體，引起細胞溶解；4、與細胞性抗原結(jié)合，通過ADCC殺滅靶細胞；5、 引起免疫病理損傷。,體液免疫應答的生物學意義,體液免疫的發(fā)生具有重要的生理學意義。

18、其可通過相應效應物質(zhì)（抗體）的多種生物學功能在粘膜局部抗感染、清除體液中病原微生物及其毒性產(chǎn)物、溶解病毒感染細胞、衰老死亡細胞及腫瘤細胞等方面發(fā)揮免疫作用。但在一定條件下，體液免疫也可表現(xiàn)出病理效應，介導Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型超敏反應，參與自身免疫性疾病的組織損傷。,免疫應答的基本過程,第五節(jié) 免疫耐受（Immunotolerance）,免疫耐受：是機體在接觸抗原后，對該抗原的特異性無應答，免疫耐受同正常的免疫應答一樣，需抗原的誘發(fā)，經(jīng)過誘導期

19、，具有特異性和記憶性，故也稱負免疫應答。免疫缺陷：是機體免疫系統(tǒng)缺陷和功能障礙，可表現(xiàn)為體液免疫功能缺陷、細胞免疫缺陷或聯(lián)合免疫缺陷。免疫抑制：由免疫抑制劑使免疫系統(tǒng)的功能受抑制，停用抑制劑后就，可使免疫應答恢復正常。,一、免疫耐受的現(xiàn)象、形成 1、天然免疫耐受 2、人工誘導的免疫耐受,二、 影響耐受的因素：1、抗原誘導：劑量、類型、進入途徑、Ag表位的特點2、接觸耐受原的時間3、遺傳因素,三、 免疫

20、耐受形成的可能機制 1、中樞耐受： 克隆清除 2、 外周耐受： 克隆無能 / 免疫忽視 3、 外周抑制因素： 細胞因子 4、 生理屏障的免疫隔離 5、 B細胞缺乏特異性Th的輔助,,,研究免疫耐受的醫(yī)學意義 一、人工誘導免疫耐受（器官移植，自身免疫反應、超敏反應）

21、二、人工打破免疫耐受（防治腫瘤）,第六節(jié)免疫應答的調(diào)節(jié),免疫調(diào)節(jié)的因素 1.免疫系統(tǒng)的自身調(diào)節(jié) 抗原的調(diào)節(jié) 抗體的調(diào)節(jié) 免疫細胞的調(diào)節(jié) 細胞因子的調(diào)節(jié) 膜免疫受體的調(diào)節(jié) 細胞凋亡的調(diào)節(jié) 2.遺傳基因的調(diào)控 3.神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié),? 抗原對免疫應答的調(diào)節(jié) （一）抗原特性對免疫應答的影響 1、 化

22、學特性 ： 蛋白質(zhì)抗原 ：可誘導B1 和B2細胞及T細胞介導 的免疫應答 多糖脂類抗原：非MHC 限制性T細胞應答，B1細胞應答。 2、 抗原劑量 ：大或小劑量 --------T細胞耐受 適中劑量 ----------免疫應答 大劑量+佐劑

23、/IL-2---------免疫應答 3、抗原進入方式：免疫原性：皮內(nèi)/皮下>肌注 >腹腔注射>靜脈注射>口服,（二）抗原之間的競爭性抑制 1、APC遞呈先進入的抗原，妨礙對后進入的抗原的遞呈 2、Th被先進入的抗原激活后產(chǎn)生細胞因子，抑制后進入的抗原反應 3、抗原肽結(jié)構(gòu)改變抑制相應的 T 克隆的增殖,? 遺傳基因?qū)γ庖邞鸬恼{(diào)控 基因是全

24、部免疫功能活動的根源 參與調(diào)控免疫活動的基因: MHC基因群 Ig基因超家族 TCR基因 粘附分子基因 細胞因子及其

25、受體家族基因 補體及其受體家族基因 細胞信號轉(zhuǎn)導分子基因,? 神經(jīng)－內(nèi)分泌－免疫網(wǎng)絡的相互調(diào)節(jié) 免疫器官和免疫組織的神經(jīng)分布與支配 免疫細胞表面的神經(jīng)肽/神經(jīng)遞質(zhì),內(nèi)分泌激素受體 神經(jīng)細胞及內(nèi)分泌細胞產(chǎn)生的細胞因子