中藥注射劑座談會

1、中藥注射劑安全形勢座談會,2019·11·23北京,中藥注射劑質(zhì)量安全問題,主講：林建寧,,中藥注射劑產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀,中藥注射劑品種情況,中藥注射劑質(zhì)量安全風(fēng)險,,,,,2000—2019年中藥工業(yè)總產(chǎn)值走勢（單位：億元）,中藥注射劑產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀,中藥工業(yè)總產(chǎn)值穩(wěn)步提高,中藥工業(yè)總產(chǎn)值近幾年穩(wěn)步提高，2019年達(dá)1772億元同比增長23.74%，2019年1－8月已達(dá)1365億元，接近2019年全年總值。,據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前國內(nèi)共有

2、303個企業(yè)具有134個中藥注射劑品種1365個不同劑型規(guī)格的生產(chǎn)批文。 從中藥注射劑品種的批文數(shù)量來看，中藥注射劑中批文數(shù)量在6個以上的占所有品種的1/4以上，產(chǎn)品競爭無序，質(zhì)量參差不齊。 超過57%的企業(yè)的生產(chǎn)品種只有一個或者兩個。 魚腥草注射液生產(chǎn)廠家全國達(dá)195家，大量廠家生產(chǎn)同一個品種，生產(chǎn)質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)又不統(tǒng)一，不同廠家之間缺乏質(zhì)量的比較，也缺乏同類品種的有效性和長期療效的比較。,中藥注射劑行業(yè)準(zhǔn)入門檻低,中藥注射劑產(chǎn)業(yè)現(xiàn)

3、狀,中藥注射劑治療類別分布,中藥注射劑品種情況,中藥注射劑醫(yī)院市場各治療類別用藥情況,近年來，我國每年使用中藥注射劑的患者達(dá)近3億人次；中藥注射劑產(chǎn)品已經(jīng)覆蓋了全國21個省市的1400多家醫(yī)院，使用普及率較高，主要應(yīng)用在心腦血管疾病治療、抗腫瘤、呼吸系統(tǒng)疾病治療等領(lǐng)域。,數(shù)據(jù)來源：SFDA南方醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所“全國中成藥醫(yī)院用藥分析系統(tǒng)”,中藥注射劑醫(yī)院市場前10位品種集中度,2019年中藥注射劑醫(yī)院市場前10位,中藥注射劑品種情況,中藥

4、注射劑醫(yī)院市場品種集中度降低,中藥注射劑醫(yī)院市場前10位品種集中度從2019年開始逐年走低，前10位品種主要集中在抗腫瘤和心血管領(lǐng)域。,數(shù)據(jù)來源：SFDA南方醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所“全國中成藥醫(yī)院用藥分析系統(tǒng)”,醫(yī)院市場使用劑型分布,中藥注射劑品種情況,中藥注射劑醫(yī)院市場劑型分布情況,數(shù)據(jù)來源：SFDA南方醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所“全國中成藥醫(yī)院用藥分析系統(tǒng)”,在醫(yī)院市場使用的劑型中，水溶性注射劑與膠囊劑旗鼓相當(dāng)，是醫(yī)院市場使用最多的兩大劑型，各占30％

5、左右的市場份額，凍干粉針劑也占有6%左右的比例，市場份額上升幅度比較快。,中藥注射劑醫(yī)院市場前10位企業(yè)市場集中度,中藥注射劑品種情況,中藥注射劑醫(yī)院市場用藥情況,數(shù)據(jù)來源：SFDA南方醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所“全國中成藥醫(yī)院用藥分析系統(tǒng)”,中藥注射劑在醫(yī)院市場前10位企業(yè)市場集中度從2019年開始逐年直線上升，接近40％的市場份額。,文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)顯示，從1993年至2019年，共有80種中藥注射劑發(fā)生5550起嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中排名前10位的有清開

6、靈、魚腥草、復(fù)方丹參、丹參、穿琥寧、黃芪、葛根素、七葉皂苷鈉、脈絡(luò)寧、刺五加。2019年，葛根素注射液引起溶血現(xiàn)象，被立即修訂說明書；2019年，蓮必治注射液、穿琥寧注射液等品種因嚴(yán)重不良反應(yīng)被修改藥品說明書；2019年6月，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心共接到魚腥草注射液不良反應(yīng)報(bào)告5488例，嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)258例，死亡44人，魚腥草注射液被暫停銷售使用。2019年，SFDA公布了25種具有嚴(yán)重不良反應(yīng)的中藥注射劑。在這個名單中

7、，按照2019年發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的數(shù)量多少排位，茵梔黃注射劑排在第十七位，刺五加注射劑排在第四位。2019年10月6日，云南省6名患者在使用由黑龍江省完達(dá)山制藥廠生產(chǎn)的刺五加注射液后出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，其中3例死亡；10月7日，衛(wèi)生部、國家食品藥品監(jiān)督管理局緊急要求停用該廠生產(chǎn)的刺五加注射液。調(diào)查結(jié)果顯示，該注射劑被細(xì)菌污染。2019年10月，陜西省延安市志丹縣醫(yī)院因使用山西太行藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的茵梔黃注射液(批號為071001)

8、后，有4名新生兒發(fā)生不良反應(yīng)，其中1名出生9天的新生兒于10月11日死亡。,中藥注射劑質(zhì)量安全風(fēng)險,中藥注射劑不良反應(yīng)事件回放,中藥注射劑不良反應(yīng)事件回放,有人統(tǒng)計(jì)報(bào)道，中藥引起的過敏性休克病例中，注射劑引起過敏性休克占72.50% ，位居第1，其中靜脈注射占50.38%，肌注占2O.61%，口服占16.03%，局部注射占10.53%，死亡率為6.87%。,中藥注射劑質(zhì)量安全風(fēng)險,原料藥質(zhì)量不穩(wěn)定,組方復(fù)雜，藥味眾多,注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不完

9、善,致敏原不明確,中藥注射劑含有大量微粒,輔料的影響,臨床使用不恰當(dāng),,中藥注射劑安全性主要影響因素,中藥注射劑質(zhì)量安全風(fēng)險,原料藥質(zhì)量不穩(wěn)定,中藥材受產(chǎn)地影響極大，產(chǎn)地不同，土壤、氣候、采收季節(jié)等種植條件不同，藥材所含成分及含量有很大差異，許多中藥的基源往往有數(shù)種及數(shù)十種，不同基源的同一藥材差別更大。 中藥的生產(chǎn)年限、收獲季節(jié)、藥用部位及炮制方法的不同，也會影響藥液的純度。,中藥注射劑質(zhì)量安全風(fēng)險,組方復(fù)雜，藥味眾多,當(dāng)前已列入國家

10、標(biāo)準(zhǔn)的109種中藥注射劑，共涉及143種中藥，屬于復(fù)方制劑的有50種，占45.87%； 原料藥味3味以上的（含3味，下同）有34種，占31.19%； 超過5味的有16種(如復(fù)方大青葉注射液、復(fù)方風(fēng)濕寧注射液等)； 超過7味的有6種(如伊痛寧注射液、清開靈注射液、復(fù)方蛤青注射液等)； 有的多達(dá)12味(如清熱解毒注射液)。,中藥注射劑質(zhì)量安全風(fēng)險,歐盟諸國的植物藥制劑一般都由單味藥制成；即使復(fù)方制劑，藥味也多在2～3味，以不超過5味

11、為其基本要求。,對比,從組成藥味品種看，在59種單味注射劑所涉及的51種中藥中，非藥典法定品種多達(dá)19種，占37.24%；有的復(fù)方注射劑6味原料藥中就有4味藥屬于非藥典法定品種(如某注射液中的七葉蓮、寬筋藤、過崗龍、雞骨香)。,組方復(fù)雜，藥味眾多,中藥注射劑質(zhì)量安全風(fēng)險,59種單味注射劑所涉及的51種中藥藥典法定品種占比,注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不完善,中藥注射劑質(zhì)量安全風(fēng)險,我國批準(zhǔn)生產(chǎn)的中藥注射劑109種，其中很大一部分是1985年以前地標(biāo)升

12、部標(biāo)的老品種，部分注射劑沒有達(dá)到今天的新藥標(biāo)準(zhǔn)，科研基礎(chǔ)十分單薄。,59種單方中藥注射劑都有鑒別方法，符合相關(guān)法規(guī)的要求。 但除薄層色譜法中有部分涉及用化學(xué)成分對照的30種注射劑的鑒別目標(biāo)較明確之外，其余29種注射劑的鑒別目標(biāo)不夠?qū)Ｒ弧⒕唧w。,50種復(fù)方中藥注射液無鑒別法的藥物多。 在復(fù)方中藥注射劑的薄層色譜鑒別法中，有用一種對照品同時鑒別兩種藥物的情況（如用烏頭堿同時對照鑒別川烏和草烏；有用一種化學(xué)反應(yīng)同時鑒別兩種或更多種藥物的情

13、況（如用苷糖和糖的反應(yīng)同時鑒別大黃、羌活、拳參，3種藥都顯陽性），不能算有效鑒別。,單方中藥注射劑,復(fù)方中藥注射液,致敏原不明確,一些中藥注射劑的有效成分被認(rèn)為有致敏作用： 雙黃連注射液中所含的綠原酸和異綠原酸具有致敏原作用，可引起變異反應(yīng)； 雙黃連注射液的過敏反應(yīng)與注射液中含黃芩苷有關(guān)； 清開靈注射液含有水牛角提取物，內(nèi)含蛋白質(zhì)，也可能刺激機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的抗體，引起過敏反應(yīng)(如發(fā)熱、皮疹、紫癜等)； 復(fù)方丹參注射液致過敏機(jī)制，有

14、報(bào)道說可能是由于丹參酮與酸性結(jié)晶體結(jié)合而非半抗原與血漿蛋白質(zhì)結(jié)合，從而引起機(jī)體發(fā)生過敏反應(yīng),另一種說法則說可能是鞣質(zhì)所致。 還有一些中藥靜脈注射劑處方不合理，內(nèi)含有蛋白、淀粉、鞣質(zhì)、色素、黏液、樹脂、揮發(fā)油等多種致敏成分。,中藥注射劑質(zhì)量安全風(fēng)險,——至今還沒有哪一種中藥靜脈注射劑有效成分、致敏成分能夠標(biāo)注清楚,,中藥注射劑含有大量微粒,列入國家標(biāo)準(zhǔn)的109種中藥注射劑制備工藝情況,中藥注射劑質(zhì)量安全風(fēng)險,不管通過哪種方法提取精制中草

15、藥中的成分，都是物理反應(yīng)過程。 中藥注射劑基本上都有顏色，說明藥液中有中藥顆粒存在，顏色究竟由哪種成分造成，現(xiàn)在還不得而知。 輸液中的不溶性微粒侵入機(jī)體能引起肉芽腫和肺氣腫，造成供氧不足，引起靜脈炎、局部組織血栓和壞死，造成過敏反應(yīng)、熱原反應(yīng)及腫瘤樣反應(yīng)，具有很大的危害性。,輔料的影響,研究表明，某些中藥注射劑的ADR可能與其輔料有關(guān)： 蓮必治注射劑的輔料亞硫酸鹽可引起過敏性哮喘樣反應(yīng)； 穿琥寧注射劑的輔料琥珀酸酐可引起小鼠死亡

16、、上呼吸道發(fā)炎和胃損傷。 葛根素注射液以50％的丙二醇為溶媒，在生產(chǎn)過程中未除盡的丙二醇與葛根素致急性溶血的嚴(yán)重ADR相關(guān)。 2019年-5月，國家藥品監(jiān)測中心和中國中藥協(xié)會共同召開魚腥草注射液安全性問題溝通會，中檢所專家指出通過動物(豚鼠和狗)實(shí)驗(yàn)，初步證明輔料吐溫80-為魚腥草注射液的致敏源，建議生產(chǎn)單位從效益和風(fēng)險兩方面考慮是否必須使用吐溫80。,中藥注射劑質(zhì)量安全風(fēng)險,臨床使用不恰當(dāng),中藥注射劑質(zhì)量安全風(fēng)險,西醫(yī)盲目使用中藥

17、,調(diào)查顯示，臨床上80%以上的中成藥是由西醫(yī)醫(yī)生，而不是掌握中醫(yī)理論的中醫(yī)醫(yī)生開出的，這導(dǎo)致當(dāng)前中藥的應(yīng)用十分不合理，特別是中藥注射劑與西藥或其他中成藥的聯(lián)合使用太多； 出廠說明書有意隱瞞一些不良反應(yīng)，西醫(yī)大夫單純看藥品說明書用藥，不注重上市后再評價，也易導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生增多。,臨床使用不恰當(dāng),,中藥注射劑質(zhì)量安全風(fēng)險,不當(dāng)配伍,2019年“魚腥草注射劑事件”中報(bào)道的222例嚴(yán)重不良反應(yīng)病例中，就有絕大部分病例有與其他藥物在同一容器中

18、混合應(yīng)用的記錄。 100例中藥注射劑ADR中合并用藥占55％； 中藥注射劑一般應(yīng)用5％或10％葡萄糖注射液稀釋，而不宜選用生理氯化鈉溶液或乳酸鈉林格注射液，以防配伍后因鹽析作用產(chǎn)生大量不溶性微粒，增加輸液反應(yīng)的發(fā)生率； 雙黃連及清開靈注射劑宜采用0．9％氯化鈉注射液配制； 碳酸氫鈉與中藥注射劑發(fā)生配伍變化較多，應(yīng)避免與其配伍。 對清開靈和穿琥寧與西藥的配伍研究發(fā)現(xiàn)，清開靈注射劑與阿米卡星及維生素B注射劑配伍會有沉淀產(chǎn)生；穿琥寧

19、注射劑與慶大霉素、阿米卡星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星注射劑配伍后立即出現(xiàn)沉淀。,臨床使用不恰當(dāng),中藥注射劑質(zhì)量安全風(fēng)險,中藥注射劑過度使用,各級醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用率相差很大，北京地區(qū)三甲醫(yī)院平均在10%左右；隨著醫(yī)院分類等級的下降，注射劑使用率則遞增，在農(nóng)村地區(qū)，個別醫(yī)院甚至75.6%的處方含注射用藥。而某些發(fā)達(dá)國家注射劑使用率控制在4%以下。,將109種中藥注射劑按其功能主治進(jìn)行分類，數(shù)量最多的中藥注射劑為清熱類（39.45%），用于上呼吸道感染

20、等常見病，臨床上可替代藥物品種很多；治療其他慢性病和病情較輕的中藥注射劑占21.10%，后兩種情況都不宜過度使用中藥注射劑進(jìn)行治療。,,109種中藥注射劑功能主治分類,中藥注射劑質(zhì)量安全風(fēng)險,臨床使用不恰當(dāng),個體差異,中藥含有蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)、樹脂、淀粉等雜質(zhì)，過敏體質(zhì)的患者易產(chǎn)生不良反應(yīng)。 老年人、體弱者、兒童或肝腎功能不全的患者因?qū)λ幬锎x能力低，機(jī)體耐受力較差，易發(fā)生中毒和過敏反應(yīng)。,老年人因身體狀況差，合并用藥數(shù)量較多，往往不良反