線粒體腦肌病合并癲癇發(fā)作

1、線粒體腦肌病是指因線粒體DNA或核DNA缺陷導(dǎo)致線粒體的結(jié)構(gòu)和功能異常，導(dǎo)致細(xì)胞呼吸鏈及能量代謝障礙而引起的一組多系統(tǒng)疾病。病變以侵犯骨骼肌為主者，稱(chēng)為線粒體肌??；伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者稱(chēng)線粒體腦肌病。本病為一組臨床綜合征，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的線粒體功能障礙可以導(dǎo)致癲癇發(fā)作。肌陣攣性癲癇與線粒體tRNALys和tRNASer基因突變有關(guān)，其突變類(lèi)型均可出現(xiàn)全面性癲癇發(fā)作。部分性癲癇發(fā)作常出現(xiàn)在線粒體腦病中，這一類(lèi)疾病與線粒體tRNALeu基因

2、突變有關(guān)。鑒于線粒體結(jié)構(gòu)和功能異常導(dǎo)致癲癇發(fā)作的特殊性，以及近年報(bào)道的應(yīng)用某些抗癲癇藥物還可加重該類(lèi)患者癲癇發(fā)作的局限性，有必要對(duì)線粒體腦肌病癲癇發(fā)病機(jī)制和藥物治療等進(jìn)行總結(jié)，以指導(dǎo)該類(lèi)患者的抗癲癇藥物選擇。一、常見(jiàn)的合并癲癇發(fā)作的線粒體腦肌病類(lèi)型一、常見(jiàn)的合并癲癇發(fā)作的線粒體腦肌病類(lèi)型1線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作(MELAS)：是臨床中最為常見(jiàn)的線粒體腦肌病類(lèi)型，以癲癇發(fā)作、嘔吐、偏頭痛樣發(fā)作和卒中樣表現(xiàn)(如輕偏癱、偏盲或皮

3、質(zhì)盲等)為常見(jiàn)的癥狀和體征。身材矮小身材矮小、智力衰退智力衰退、運(yùn)動(dòng)不耐受運(yùn)動(dòng)不耐受、耳聾、進(jìn)行性眼外肌麻痹進(jìn)行性眼外肌麻痹、糖尿病、擴(kuò)張性心肌病或腎小管酸中毒等癥狀常常提常常提示MELAS的診斷的診斷。MELAS大部分是由線粒體大部分是由線粒體DNAA3243G的點(diǎn)突變引起的的點(diǎn)突變引起的。線粒體腦肌病是一組多系統(tǒng)異常，臨床以大范圍的生化和遺傳功能障礙以及多種形式的遺傳為特點(diǎn)。在所有這些異常中，MELAS綜合征是最常見(jiàn)的母系遺綜合征是

4、最常見(jiàn)的母系遺傳性線粒體異常傳性線粒體異常。卒中樣發(fā)作是MELAS最典型的癥狀，并且通常在15歲之前發(fā)生。該病的臨床進(jìn)程呈高度多樣性，包括從早期的無(wú)癥狀到進(jìn)行性肌肉衰弱、乳酸中毒、認(rèn)知障礙、肌陣攣性發(fā)作、卒中樣發(fā)作、腦病和過(guò)早死亡等。該綜該綜合征與大量線粒體合征與大量線粒體DNA點(diǎn)突變有關(guān)點(diǎn)突變有關(guān)，80％以上的突變發(fā)生在線粒體tRNA二氫尿嘧啶環(huán)RNA(Leu)。其病理生理學(xué)特點(diǎn)尚不完全清楚，目前有幾種可能的機(jī)制，包括線粒體tRNA氨

5、酰化減少導(dǎo)致了線粒體蛋白質(zhì)合成減少、鈣平衡的改變和一氧化氮代謝改變等。2肌陣攣性癲癇伴不整紅邊纖維(MERRF)：也是線粒體腦肌病中比較常見(jiàn)的一種類(lèi)型，多見(jiàn)于兒童，有明顯的家族史，以肌陣攣性癲癇發(fā)作為主要特征，并伴有智能減退、小腦共濟(jì)失調(diào)等。研究發(fā)現(xiàn)，MERRF主要是由于線粒體DNAA8344G點(diǎn)突變，使tRNA賴(lài)氨酸結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，蛋白質(zhì)合成受阻所致。盡管線粒體DNA存在于各個(gè)組織中，但在MERRF綜合征中，腦和骨骼肌是主要受影響部位。

6、也有文獻(xiàn)報(bào)道MERRFMELAS重疊綜合征，兩種病癥的主要突變同時(shí)存在。MERRF和MELAS是線粒體腦肌病中已確定的表型。tRNA(Lys)基因8356TC轉(zhuǎn)換是MERRF致病的突變，大多數(shù)MELAS患者存在tRNA(Leu)基因3243AG轉(zhuǎn)換。大多數(shù)MELAS患者可檢測(cè)到線粒體基因突變。雖然先前的線粒體DNA雙重突變的分析對(duì)理解其本質(zhì)是有用的，但仍然有很多未解決的問(wèn)題。二、線粒體腦肌病癲癇的發(fā)病機(jī)制二、線粒體腦肌病癲癇的發(fā)病機(jī)制肌

7、陣攣發(fā)作的首選藥物。已經(jīng)有大量證據(jù)表明，丙戊酸能增加γ氨基丁酸(GABA)的周轉(zhuǎn)，可通過(guò)增強(qiáng)大腦某些特殊區(qū)域的GABA而控制癲癇異常腦電波發(fā)放和播散。與GABA擬似藥選擇性地作用于GABA通路不同，丙戊酸可通過(guò)多種途徑在兒童和成人癲癇中發(fā)揮抗驚厥作用。但由于其對(duì)線粒體具有損害作用，在應(yīng)用于線粒體腦肌病導(dǎo)致的癲癇發(fā)作時(shí)應(yīng)注意其副作用?！笠依魈梗簽橐环N新型的抗癲癇藥物，可以結(jié)合并調(diào)節(jié)突觸泡蛋白2A而發(fā)揮抗癲癇作用，但具體作用機(jī)制不明。進(jìn)

8、行性肌陣攣性癲癇(PME)的治療主要依靠臨床經(jīng)驗(yàn)，盡管丙戊酸通常被認(rèn)為是首選藥，但是將丙戊酸應(yīng)用于線粒體腦病引起的PME治療時(shí)由于其可導(dǎo)致線粒體功能障礙，故應(yīng)謹(jǐn)慎。由于MERRF綜合征與線粒體呼吸和代謝異常相關(guān)，在MERRF綜合征中應(yīng)用該藥時(shí)更應(yīng)謹(jǐn)慎。但也有研究者在1例具有典型的組織學(xué)和生化特點(diǎn)的MERRF綜合征患者中首次將左乙拉西坦與丙戊酸聯(lián)合應(yīng)用，結(jié)果使平均肌陣攣次數(shù)顯著減少，同時(shí)其生活質(zhì)量也有明顯提高，且無(wú)副作用發(fā)生，在停止使用丙

9、戊酸后病情也沒(méi)有再惡化。在PME患者中左乙拉西坦可能在不改變線粒體功能的前提下對(duì)肌陣攣治療有益，可以作為MERRF綜合征中肌陣攣治療的首選藥物。國(guó)外曾有研究者對(duì)33例頑固性癲癇患兒進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，結(jié)果左乙拉西坦對(duì)4～16歲頑固性癲癇患者有效并且耐受良好。50％以上的患者在進(jìn)行了26周的治療后癲癇發(fā)作減少超過(guò)50％，證明左乙拉西坦在部分性和全面性癲癇及其綜合征患者中都有療效。這也是首次應(yīng)用左乙拉西坦口服液治療兒童癲癇的研究，之前曾進(jìn)行過(guò)左

10、乙拉西坦片劑與口服液等效制劑的研究。3拉莫三嗪(1amotrigine)：是目前已在我國(guó)上市的新型抗癲癇藥物，通過(guò)抑制神經(jīng)元電壓依賴(lài)性鈉通道，減少興奮性氨基酸的釋放，產(chǎn)生抗癲癇作用。主要用于部分性發(fā)作、繼發(fā)性全身強(qiáng)直陣攣性發(fā)作、不典型失神發(fā)作等。拉莫三嗪對(duì)肌陣攣發(fā)作的治療部分患者有效，但也可導(dǎo)致部分肌陣攣發(fā)作患者癥狀加重，故應(yīng)用時(shí)要慎重。4托吡酯：也是近幾年在我國(guó)上市的一種新型抗癲癇藥物，它通過(guò)阻滯電壓依賴(lài)性鈉通道、增加GABA介導(dǎo)的抑

11、制作用、抑制興奮性氨基酸釋放、增加氯離子內(nèi)流等機(jī)制，對(duì)多種類(lèi)型的癲癇發(fā)作發(fā)揮治療作用，對(duì)肌陣攣發(fā)作也有療效。卡馬西平、加巴噴丁、氨己烯酸均被認(rèn)為可加重進(jìn)行性肌陣攣癲癇，臨床不建議使用。四、丙戊酸加重線粒體腦肌病患者癲癇發(fā)作及可能機(jī)制四、丙戊酸加重線粒體腦肌病患者癲癇發(fā)作及可能機(jī)制曾有報(bào)道1例38歲臨床表現(xiàn)為局灶性癲癇的MELAS綜合征患者，該患者是由線粒體DNAA3243G突變引起，在用了丙戊酸后其癲癇癥狀加重，停止用藥后其癲癇癥狀減輕