浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院神經科胡興越

1、浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院 神經科胡興越,A型肉毒毒素重復治療特發(fā)性瞼痙攣劑量及長期療效探討,背景和目的,A型肉毒毒素局部注射治療特發(fā)性瞼痙攣使90%患者得以明顯或完全緩解但多在3~6個月復發(fā)長期反復注射療效是否會降低？維持療效是否需加大注射劑量？報道本院1994年來接受A型肉毒毒素治療178例特發(fā)性瞼痙攣患者的長期隨訪結果,資料和方法,一般資料： 1994年5月至2001年5月本院神經科門診和住院確診的特發(fā)性瞼痙攣患者

2、共178例，男49例，女129例；年齡28~82歲，平均52±13歲；局限性眼瞼痙攣53例，余125均同時伴有口頜、頸肌痙攣（屬于節(jié)段性肌張力障礙或Meiges’綜合征）；痙攣強度分級：III級47例，Ⅳ級131例；病程6個月至17年（4±3年）至少隨訪6個月（6個月-7年）。,方 法,根據(jù)痙攣肌肉，瞼周多點注射:基本注射位點瞼周5點（上下瞼內外側1/3處各1點、 瞼外側1點，離瞼緣1~1.5cm，采用

3、皮下注射，注射朝遠離眼的方向），鼻旁肌1點，眉毛內側1點，采用肌內注射，每點注射劑量0.1~0.2ml（2.5~5u）藥物采用衛(wèi)生部蘭州生物制品研究所研制的注射用A型肉毒毒素總劑量為一療程注射劑量總和。,痙攣強度分級,按Cohen等眼瞼痙攣強度分級評估０級：無痙攣；Ⅰ級：外部刺激引起瞬目增多；Ⅱ級：輕度，眼瞼面肌輕微顫動，無功能 障礙；Ⅲ級：中度,痙攣明顯,有輕度功能障礙；Ⅳ級：重度，嚴重痙攣和功能障礙

4、，影響 工作和生活。,療效標準評定和復發(fā)標準,療效標準評定①完全緩解：Ⅲ~Ⅳ級降低至０級；②明顯緩解：痙攣分級下降≥２級；③部分緩解：痙攣分級下降Ι級；④無效：痙攣分級無降低。復發(fā)標準：痙攣強度上升≥Ι級。,隨訪和統(tǒng)計,注射后１周檢查記錄１次。此后每月門診或電話、信件隨訪。統(tǒng)計采用SAS軟件包進行檢驗。,結 果,7年來共治療特發(fā)性瞼痙攣178例大多數(shù)患者因復發(fā)需定期接受瞼部局部注射A型肉毒毒素每輪

5、治療病例減少原因除進入治療時間不同外，療效不滿意（療效不顯、持續(xù)時間較短或副作用），從第二輪開始各遞減14.04%*,5.07%,5.36%,6.02%,6.35%次為去醫(yī)院治療不便及經濟等原因，從第二輪開始各遞減3.38%,5.07%,5.35%,6.02%,4.76%.次為失去隨訪各為2.81%, 4.35%, 5.36%,4.82%,4.76%.療效一般發(fā)生在2~3天，一周達高峰。,結 果,各輪療效，作用持續(xù)時間及劑量見表

6、一長期重復 A型肉毒毒素局部注射治療特發(fā)性瞼痙攣療效和劑量 例數(shù) 有效例數(shù) 作用持續(xù)時間(周) 平均劑量(u) 第一輪 178 160* 15.94±4.56 66.87±13.71   第二輪 138 134 15.54±4.40 68.38±14.54

7、  第三輪 112 108 15.48±4.46 70.52±15.37  第四輪 83 79 15.46±4.48 71.58 ±16.48 第五輪 63 60 15.53±4.52 70.31±16.52

8、 第六輪 48 47 15.51±4.37  72.75±16.39,,,,結 果,各輪各種副作用發(fā)生境況見表重復A型肉毒毒素局部注射治療特發(fā)性瞼痙攣副作用情況 例數(shù) 上瞼下垂 視物模糊 瞼閉合不良 下瞼外翻 皮膚淤點及復視第一輪 178 18* 9 25

9、 8 46第二輪 138 5 3 16 5 37第三輪 112 4 2 13 3 32第四輪 83 3 2

10、 12 2 21第五輪 63 2 1 9 2 15第六輪 48 2 1 7 1 12,,,,結 果,按病例總體

11、發(fā)生副作用各為36.52%、31.88%、31.25%、31.33%、30.16%和29.17%，各輪間統(tǒng)計無顯著差異(P>0.05)最常見的副作用均為皮下瘀點或瘀斑，1~2周內消失局部肌無力副作用發(fā)生在療效出現(xiàn)后2~3天，持 續(xù)2~6周最不為病人接受的是上瞼下垂、視物模糊及復視，其中上瞼下垂第一輪發(fā)生較多(占10.11%)與其他各輪(3.17~4.17%),討 論,特發(fā)性瞼痙攣(blepharospasm) 分類于局限性

12、肌張力障礙，也可為節(jié)段性或多發(fā)性肌張力障礙的早期或伴發(fā)癥狀主要表現(xiàn)為不自主痙攣性眼瞼閉合，嚴重影響患者的日常生活和工作（如騎車、開車、行走、閱讀，甚至功能性失明）目前病因和發(fā)病機理未明，治療均為試探性對癥治療局部注射A型肉毒毒素療效確切、副作用輕而可逆、操作簡便易行，成為此類疾患治療的第一選擇。,討 論,A型肉毒毒素是一種鋅肽鏈內切酶，作用部位為神經-肌接頭，作用底物為突觸前膜的突觸相關膜蛋白SNAP-25，毒素通過對這些膜聯(lián)系

13、/跨膜蛋白的裂解，阻斷神經介質的傳遞，抑制了乙酰膽堿的釋放，導致肌肉松弛性麻痹。A型肉毒毒素這種作用能持續(xù)3~6個月，隨著神經末梢的芽生和運動終板形成新的功能連接，神經傳導和肌肉活動得以逐步恢復。所以為維持療效往往需重復治療。據(jù)報導5~10%的患者注射后出現(xiàn)抗體，成為繼發(fā)性無反應者，2%特發(fā)性瞼痙攣患者重復注射需加大劑量才能控制癥狀,討 論,對178例特發(fā)性瞼痙攣7年重復注射治療的臨床觀察，第一輪有效率(89.89%)低于(95

14、.23~97.92%)，可能與從第一輪后有較多由于療效差退出的患者（14.04%和5.07-6.36%）盡管從第二輪起，每輪有2.9-4.76%患者由于療效欠佳或持續(xù)時間不滿3月，需增加藥物劑量，但由于所占比例較少和部分由于前輪副作用需減少劑量，所以各輪間平均劑量，起效時間，平均作用持續(xù)時間及第二輪后有效率均無明顯差異，Schnider和Mauriello報導的結果一致與Taylor的報導有所不同,討 論,機制可能與肉毒毒素治療特

15、發(fā)性瞼痙攣所需劑量較小，不至于機體產生抗體有報導治療的間隔時間短（小于3個月）和大劑量（大于300u/一次治療）與抗體產生相關此外各輪間副作用除上瞼下垂第二輪以后明顯減少外，余均無明顯差異，上述副作用減少的原因可能為醫(yī)生注射技術的提高如在老年、上輪出現(xiàn)肌無力副作用及眼瞼較薄患者適當減少注射劑量，上瞼注射時減少容量，部位和方向盡量靠內外側等。,小結,A型肉毒毒素局部注射治療特發(fā)性瞼痙攣長期重復注射劑量總體無需增加，維持療效和作用