重視冠心病患者合并dm的診斷

1、重視冠心病患者合并糖尿病的診治農(nóng)墾牡丹江分局中心醫(yī)院內(nèi)科朱 國 芳,冠心病與糖尿病之間的 關(guān)系?,冠心病合并高血糖的流行病學研究,歐洲心臟調(diào)查（糖尿病與心臟）－.研究納入25個國家，110家醫(yī)療中心，共4961例 冠心病患者。－.其中2107例是由于急性冠狀動脈事件急診入院后 接受調(diào)查，2854例病情穩(wěn)定而擇期接受調(diào)查。－.除已知糖尿病患者（n＝1524）外，其余均采用 空

2、腹血糖（FPG）檢測。,研究結(jié)果：－.高達“2/3”冠心病患者合并高血糖（包括糖 調(diào)節(jié)受損IGT或糖尿?。唬?如果單一檢測空腹血糖（FPG），會漏診 “2/3”的高血糖人群。,歐洲心臟調(diào)查分別采用FPG 6.1mmol/L和5.6mmol/L作為FPG的診斷切點，對數(shù)據(jù)進行分析。結(jié)果顯示： － 采用FPG水平6.1mmol/L作為診斷切點，則漏診64%的高血糖，如果采用FPG5.6mmol/L作為診斷切點，還漏診

3、48%的高血糖。 － 這表明，即使對FPG診斷切點作出調(diào)整，仍需做OGTT），以提高診斷高血糖的效率。,NAVIGATOR研究:對43509例心血管高危人群進行OGTT，結(jié)果合并高血糖（IGT和糖尿?。┑娜巳杭s占調(diào)查總?cè)藬?shù)的“2/3” （62.5%）。,瑞典ACE研究,※瑞典Lars Rydén教授介紹ACE研究：急性心肌梗死患者的糖耐量研究(GAMI)顯示，有三分之二的急性心肌梗死(AMI)患者曾在被漏診糖尿病前期

4、或2型糖尿病的情況下出院，因為有相同比例的患者在3個月后經(jīng)OGTT檢測被診斷為糖代謝異常，而在年齡和性別匹配的對照組中只有三分之一被診斷糖代謝異常。結(jié)果提示，AMI患者的糖代謝異常不是急性冠脈事件時的應激反應。,GAMI(平均隨訪34個月)和歐洲心臟調(diào)查(隨訪1年)的長期跟蹤隨訪結(jié)果表明，新診斷的糖代謝異常與心血管事件危險增加密切相關(guān)。而另一項研究中，伴有心肌梗死的糖尿病患者較非糖尿病患者患致死性再梗的發(fā)生危險增高。ESC和EAS

5、D聯(lián)合發(fā)布的歐洲糖尿病、糖尿病前期與心血管疾病最新指南建議，對所有心血管疾病患者均應實施OGTT檢測。,國內(nèi)于2005年6月1日至9月30日，由胡大一、方圻、潘長玉等教授牽頭的中國心臟調(diào)查；選取北京、上海等7城市，52家三級甲等醫(yī)院的心內(nèi)科所有符合冠心病診斷標準的住院患者（包括慢性穩(wěn)定型心絞痛、陳舊性以肌梗死和急性冠脈綜合征，不包括心律失常和心力衰竭）連續(xù)入選為研究對象，共收集有效病例3513例；未確診為DM者均需進行OGTT，以判

6、斷糖代謝狀況。,結(jié)果：—.冠心病住院患者中DM患病率為52.9%，IGT患病 率為24.0%，總的糖代謝異常患病率為76.9%。 若不進行OGTT，僅以空腹血糖檢測（以空腹血 糖5.6mmol/L為切點，將有80.5%DM患者和87% 的IGT被漏診）?！Y(jié)論:－.單純空腹血糖檢測，將漏診多數(shù)高血糖個體；二.冠心病患者是DM的高危人群，應該常規(guī)接受 OGTT檢測。,糖尿病

7、是冠心病的等危癥 糖尿?。焦谛牟?！,1999年《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表芬蘭East-West研究，表明在為期7年的隨訪時間里，未發(fā)生心肌梗死確診為DM患者的預后與心肌梗死而無DM的患者相當。2001年美國國家膽固醇教育計劃成人治療指南Ⅲ中將DM列為冠心病的等危癥。,DM與心血管疾病是同一病理過程中在不同組織的表現(xiàn),糖尿病與動脈粥樣硬化關(guān)系密切,表現(xiàn)為糖尿病患者出現(xiàn)動脈粥樣硬化的時間早、程度重和預后差，而出現(xiàn)動脈粥樣硬化性

8、心臟病的患者有相當部分出現(xiàn)不同程度的糖調(diào)節(jié)受損?！?型糖尿病和動脈粥樣硬化可能是同一個病理基礎上平行發(fā)展的兩種疾病，糖調(diào)節(jié)受損的出現(xiàn)意味著導致動脈粥樣硬化的危險因素作用增強。它們的共同基礎是慢性、亞臨床性炎癥，以及炎癥導致的胰島素抵抗。,炎癥是2型糖尿病和動脈粥樣硬化的 共同基礎,炎癥與2型糖尿病,炎癥和2型糖尿病有非常密切的關(guān)系,國際上多個研究得出類似結(jié)果：炎癥標志物的升高可以預測2型糖尿?。滑F(xiàn)有證據(jù)表明，炎癥可能通過引起

9、胰島素抵抗和胰島β細胞凋亡而導致2型糖尿??；胰島素抵抗使胰島素維持正常血糖的能力下降，主要發(fā)生在肝、骨骼肌和脂肪組織 ； 絕大多數(shù)肥胖或2型糖尿病患者，發(fā)生胰島素抵抗的分子機制是靶細胞胰島素受體后信號傳導通路的缺陷；,,許多炎癥因子，包括腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-1(IL-1)、白細胞介素-6(IL-6)、干擾素-γ(INF-γ)等，通過血液或/和旁分泌的作用干擾胰島素的信號傳導而導致胰島素抵抗。炎癥因子導致胰島

10、素抵抗的關(guān)鍵部位是胰島素受體底物(IRS)，通過誘導IRS的絲氨酸/蘇氨酸磷酸化，阻礙IRS正常的酪氨酸磷酸化，導致IRS與胰島素受體的結(jié)合能力下降，并減弱IRS激活其下游的磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3-K)的磷酸化過程，干擾胰島素信號經(jīng)IR/IRS/PI3-K通路下傳 。,,導致胰島素抵抗的三條途徑,即IKK/NF-κB、JNK、SOCS-3。 IKK/NF-κB通路：核因子κB抑制物激酶(IκB kinase, IKK) C

11、-Jun 氨基末端激酶 (c-jun N-terminal kinase，JNK)通路： 細胞因子信號抑制物(Suppressors of ytokine，signaling，SOCS)通路：,,許多炎癥因子，包括腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-1(IL-1)、白細胞介素-6(IL-6)、干擾素-γ(INF-γ)等，通過血液或/和旁分泌的作用干擾胰島素的信號傳導而導致胰島素抵抗。,,“選擇性”胰島素抵抗胰島素和胰島素受體

12、結(jié)合后主要通過代謝信號通路（IRS和PI3-K）及生長信號通路（Shc/Raf/ MAPK）※兩條途徑將信號下傳至效應器。在肥胖和2型糖尿病患者的靶組織，如肌肉和血管內(nèi)皮細胞，IRS/PI3-K 通路明顯受損，但 Shc/Raf/ MAPK 途徑保持完好，甚至加強?！斑x擇性”胰島素抵抗,,“選擇性”胰島素抵抗→對血管內(nèi)皮細胞的保護作用↓。※如果β細胞功能良好，代償性出現(xiàn)高胰島素血癥, →通過Shc/Raf /MAPK途徑加強了胰島素

13、促進血管平滑肌細胞增殖、增加膠原合成、促進生長因子合成的作用→致動脈粥樣硬化的效應加強。而一旦β細胞功能減退，胰島素的保護作用進一步降低，動脈粥樣硬化的危險性進一步增加。,炎癥與動脈粥樣硬化,,炎癥直接參與發(fā)生動脈粥樣硬化及其并發(fā)癥的全過程,心血管疾病發(fā)生的重要病理變化在于血管內(nèi)皮功 功能異常，而在血管內(nèi)皮水平發(fā)生的炎癥過程是心血管疾病發(fā)生發(fā)展的重要因素。炎癥因子改變內(nèi)皮細胞間粘附受體的分布,使內(nèi)皮細胞間連接結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，增加內(nèi)

14、皮間的通透性,便于白細胞移行至內(nèi)皮下層。細胞因子激活NF-κB、JNK/AP-1、JAK/STAT通路誘導內(nèi)皮細胞表達一系列粘附分子及趨化因子。單核細胞經(jīng)粘附分子停靠于血管壁，在趨化因子作用下穿過內(nèi)皮細胞層移行至內(nèi)皮下間隙成為巨,,噬細胞。巨噬細胞大量攝取氧化的的低密度脂蛋白膽固醇形成泡沫細胞，最終壞死破裂成無定型物質(zhì)，形成脂質(zhì)核心。炎癥導致“選擇性”胰島素抵抗，代償性的高胰島素血癥通過過度激活的MAPK信號途徑促進VSMC移行并過

15、度增殖，以及增加膠原合成，促使纖維帽形成。炎癥過程持續(xù)發(fā)展，促炎因子誘導巨噬細胞和血管平滑肌細胞凋亡、上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)、促進斑塊內(nèi)新生血管形成， 結(jié)果導致脂質(zhì)核心擴大,,，基質(zhì)降解與合成失衡和纖維帽變得薄弱。最終造成斑塊破裂,脂質(zhì)斑塊內(nèi)容物進入血管，誘發(fā)血栓形成引起ACS等一系列臨床表現(xiàn)。心血管疾病無論是血液還是組織中的炎癥產(chǎn)物， 如C-反應蛋白、白介素等都處于高水平。從這個意義上說，心血管疾病是一種慢性低度炎性疾病。

16、,,炎癥與動脈粥樣硬化斑塊破裂,DM同樣存在炎癥反應過度激活,－ 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)脂肪組織是一個巨大的內(nèi)分泌器官， DM患者的脂肪細胞分泌了大量的白介素、腫 瘤壞死因子等炎性產(chǎn)物，不僅造成了肌肉、脂 肪組織攝取葡萄糖率降低，即造成胰島素抵 抗，同時作用于胰島β細胞→引起β細胞凋 亡，胰島素分泌進行性減少。 － DM患者的CRP、白介素-6等同樣處于高水平。

17、 心血管疾病與DM共同存在著炎癥反應的過度激 活的病理生理基礎。,引起這種炎癥反應的原因？,心血管疾病與DM的高發(fā)病率都是與現(xiàn)代人高攝入低消耗有著密切的聯(lián)系。,營養(yǎng)失衡→炎癥反應？,意大利學者Antonio Cerillo教授研究發(fā)現(xiàn)： － 營養(yǎng)的攝取與消耗之間的失衡造成進入細胞的 葡萄糖與游離脂肪酸增加，引起乙酰輔酶A超 載，在線粒體電子傳遞中產(chǎn)生過多的超氧化

18、 物，即反應性氧化產(chǎn)物（ROS）增加，ROS 則激活蛋白激酶C和核因子-KB→激活炎癥過 程。 － 這一過程同時發(fā)生在血管內(nèi)皮、肌肉/脂肪和 胰島β細胞，分別引起心血管病變、胰島素抵 抗和胰島素分泌異常。,實際上，心血管病變和糖代謝異常的發(fā)生先后只是不同組織炎性損害的程度不同→具有共同起因和病理生理過

19、程。即長期的營養(yǎng)失衡→啟動了不同組織的炎癥過程。,兩個有趣的現(xiàn)象,冠心病與糖調(diào)節(jié)異常的共生關(guān)系,2004發(fā)表的心臟調(diào)查，共計有25個國家,110個醫(yī)療中心對4196例冠心病患者的糖代謝異常的調(diào)查，其中2107例是急診入院的冠心病患者，2854例是穩(wěn)定性冠心病門診患者。結(jié)果顯示： － 31%是已診斷的DM患者，其余的1920例患者 進行 OGTT 。 － 在急診患者中

20、，36%患者為糖調(diào)節(jié)異常，22% 為新診斷DM患者。,－.在穩(wěn)定的冠心病患者中，37%為糖調(diào)節(jié)異常，14%為新診斷的DM患者。－.上述結(jié)果證實，冠心病與糖代謝異常有著非常密切的共生關(guān)系。－.通過OGTT這一敏感的檢測方法，發(fā)現(xiàn)高達2/3的冠心病患者存在著糖調(diào)節(jié)異常。,同樣有趣的現(xiàn)象是：冠心病急性發(fā)作時的高血糖→應激?,2002年發(fā)表的GAMI研究首次證實，AMI患者中大約有2/3同樣存在高血糖，而且這一比例在急性

21、期和出院后3個月、1年保持不變。在NAVIGATOR（n＝43509例心血管病高危人群）研究中，約2/3人群為高血糖。在合并急性冠脈綜合征人群、有冠脈再血管化史人群、合并周圍血管病變?nèi)巳?、卒中人群、僅僅合并心血管危險因素人群，都無例外表現(xiàn)為約2/3為高血糖。,美國心血管學會資料：DM患者合并心血管疾病的比例約為50%，而其中新診斷的DM患者合并心血管疾病的比例為25%，→說明這部份新診斷的DM患者心血管病變發(fā)生在前。,另一個有趣的現(xiàn)象

22、是：藥物治療的互補性,他汀類藥物、CCB、ACEI、ARB等都是心血管疾病治療的傳統(tǒng)藥物，但同時都具有降低發(fā)生糖尿病危險作用；而阿卡波糖作為降糖藥物卻能顯著降低心血管病事件；※這些心血管藥物都在細胞內(nèi)抑制了炎癥過程，而阿卡波糖則是通過降低餐后糖負荷直接減少氧化應激和炎癥的發(fā)生；同時證實了有效的抗炎治療可以同時降低DM和心血管病疾病的發(fā)生。,STOP-NIDDM研究結(jié)果顯示：與安慰劑相比，阿卡波糖可使糖尿病前期患者進展為2型糖尿病

23、的危險降低36%(P=0.0003)，使這些患者發(fā)生心血管事件的危險降低49%(P=0.03),更使他們發(fā)生心肌梗死的危險降低91%(1例對12例，P=0.02)；服用阿卡波糖的患者收縮壓(P<0.001)和舒張壓(P=0.008)也均會顯著降低，且新發(fā)高血壓的危險也會降低34%(P=0.006)。,在2006年歐洲心臟學會（ESC）年會上發(fā)表了ESC/歐洲糖尿病研究會（EASD）聯(lián)合發(fā)布的最新版冠心病合并DM患者診療指南，再次

24、論述了DM與心血管疾病的密切關(guān)系，并強調(diào)了防控DM對心血管疾病的重要意義。Niskanen等一項研究表明，DM患者發(fā)生心血管的危險約為非糖尿病患者的5倍（男性OR＝5.0，女性OR ＝5.2），這些患者因心血管疾病死亡的危險性更是大大增加，且女性的相關(guān)死亡危險顯著高于男性（男性OR ＝6.2 ，女性OR ＝11.4 ）。隨著隨訪時間的延長，這種趨勢越來越明顯。,新版指南指出:⒈與未患DM的人群相比，男性DM患者發(fā)生心血管疾病的危險增

25、加約為2~3倍，女性DM患者該危險增加最5倍。（Ⅰ，A）⒉血糖代謝紊亂的女性患者因心血管病導致的患病率和死亡率均較高，需對這類患者格外關(guān)注。（Ⅱa，B ）⒊在判別日后發(fā)生心血管病危險時糖耐量測定的 意義優(yōu)于空腹血糖。即空腹血糖水平正常，如果,,餐后血糖升高，同樣表明日后患心血管病的危險增加；（Ⅰ ，A）加強餐后血糖控制有助于降低日后心血管病發(fā)病的危險及相關(guān)死亡率；（Ⅱ b，C）高血糖與CVD發(fā)病間相關(guān)呈連續(xù)性

26、。（Ⅰ，A）,冠心病合并高血糖的檢查方法及處理原則,穩(wěn)定型冠心病患者—.在所有的冠心病患者中，未診斷DM患者，應常 規(guī)行OGTT檢測，即測空腹血糖及口服葡萄糖后 2小時靜脈血漿血糖;—.如果無DM癥狀，2次空腹血糖超過7.0mmol/L， 即可診斷為DM，不必OGTT檢測。 —.如果有DM癥狀，且1次空腹血糖超過7.0 mmol/L, 則可診斷為DM，也不需進行OGTT檢測。,—. 對

27、于血糖正常者，應按中國糖尿病防治指南進 行一年一次的常規(guī)血糖檢測。急性冠脈綜合征患者—. 入院后一周至出院前，未診斷為DM者，于病 情穩(wěn)定時進行OGTT檢測。出院后3個月,于病 情穩(wěn)定時，進行OGTT復查，重新評價糖代謝 狀況。,冠心病患者高血糖處理原則,穩(wěn)定型冠心病患者控制目標：餐前血糖5.0～7.2mmol/L（90～130mg/dl）

28、，餐后＜10mmol/L（180mg/dl）2小時；監(jiān)測方法：DM住院患者常規(guī)進行血糖監(jiān)測；對于IGR（IGT和/或IFG）人群，心內(nèi)科醫(yī)生可以選擇進行生活方式干預，如為IGT，可適當藥物治療以控制血糖；對于DM患者，必要時可進行胰島素治療，心內(nèi)科醫(yī)生也可建議患者去內(nèi)分泌科就診。,急性冠脈綜合征患者控制目標：血糖接近6.1mmol/L（110mg/Dl ），必須＜10mmol/L（180mg/dl ）2小時。監(jiān)測方法：最初監(jiān)測