血清胃功能gp臨床培訓(xùn)

1、《血清學(xué)ABC法聯(lián)合內(nèi)鏡篩查早期胃癌多中心臨床研究》,國家消化系疾病臨床研究中心（上海）,國家科技支撐計劃（2015BAI13B08）,血清胃功能臨床解讀培訓(xùn)（2015.08）,血清胃功能的生理學(xué)背景,血清胃功能的臨床運用,主要內(nèi)容,Page ? 2,血清胃功能的生理學(xué)背景,主要內(nèi)容,Page ? 3,,,,,,,,,一、血清胃功能概述,胃功能，又稱GastroPanel®(GP)，是通過檢測血清胃泌素17（G-17）、胃蛋

2、白酶原Ⅰ、Ⅱ（PGⅠ、Ⅱ）、幽門螺桿菌（H.p）抗體含量并加以綜合分析從而輔助診斷胃黏膜疾病的方法，其核心指標(biāo)為G-17，是一項無創(chuàng)、無痛、安全、經(jīng)濟的胃病檢測方法。 該技術(shù)由芬蘭必歐瀚集團（Biohit Oyj，F(xiàn)inland）發(fā)明，擁有中國及國際發(fā)明專利，其產(chǎn)品通過美國FDA及歐盟CE認證。,Page ? 4,血清胃功能的生理學(xué)背景,胃的生理分泌功能,PGI 由 胃體與胃底（近腹端） 的主細胞所分泌PG II由 胃底腺，賁門腺，

3、幽門腺，Brunner腺（十二指腸）所分泌G-17 由胃竇G細胞分泌胃酸由胃體壁細胞分泌,僅由胃竇G細胞產(chǎn)生，其作用主要促進胃酸分泌，在外周循環(huán)血中有分布,胃蛋白酶原是胃蛋白酶的前體，在pH值<5時轉(zhuǎn)化為胃蛋白酶，但仍有約1%的量進入血液循環(huán)系統(tǒng)。,Page ? 5,血清胃功能的生理學(xué)背景,,,,,,,,,二、胃泌素-17（G-17）,胃泌素（gastrins）研究歷史 1905年，英國劍橋大學(xué)的生理學(xué)家 Edkins

4、發(fā)現(xiàn) 合成和分泌部位：胃竇G細胞 DNA片段： 17號染色體g 區(qū)，4.1kb，編碼101個氨基酸組成：前胃泌素原（ preprogastrin ） 前胃泌素（progastrin） 甘氨酸延伸型胃泌素（glycine extended gastrin， G-Gly），包括 G-Gly34和 G-Gly17 成熟

5、胃泌素（amidated gastrin）：包括G-34和 G-17（80-90%）,Page ? 6,血清胃功能的生理學(xué)背景,,,,,,,,,二、胃泌素-17（G-17）,胃泌素的生理功能： 刺激胃酸分泌 營養(yǎng)胃腸道上皮細胞、促進細胞增殖與分化,Page ? 7,血清胃功能的生理學(xué)

6、背景,,胃泌素17與胃酸成負反饋機制,Page ? 8,G-17由胃竇G細胞分泌，與胃酸存在嚴(yán)格的負反饋機制，胃竇正常時此機制可維持胃酸分泌的動態(tài)平衡；但在胃竇萎縮時，此機制失靈。,血清胃功能的生理學(xué)背景,,,,,,,,,二、胃蛋白酶原（pepsinogen,PG）,胃蛋白酶的無活性前體。在pH值<5時轉(zhuǎn)化為胃蛋白酶，但 仍有約1%的量進入血液循環(huán)系統(tǒng)。PGⅠ：由胃底腺的主細胞和頸粘液細胞分泌。 PGⅡ：除了胃底

7、腺，胃竇幽門腺和近端十二指腸 Brunner腺也能分泌。 PGR： PGI與PGII比值。,Page ? 9,血清胃功能的生理學(xué)背景,血清胃功能的臨床運用,主要內(nèi)容,Page ? 10,胃病診斷方法,,胃鏡+活檢,血清檢測,癥狀+體征,目前常用胃病診斷方法,對于胃功能和胃病的非侵入性診斷來說，最重要的是了解胃的生理活動機制。 GastroPanel® 基于對胃生理活動全面檢測來反應(yīng)胃功能狀

8、態(tài)。,Page ? 11,血清胃功能的臨床運用,,,,,內(nèi)鏡精檢.,非侵入性診斷方法,一.早期胃癌篩查,Page ? 12,血清胃功能的臨床運用,,,用于診斷萎縮性胃炎,慢性萎縮性胃炎是一種癌前疾病。胃泌素-17聯(lián)合胃蛋白酶原血清學(xué)檢測，對診斷慢性萎縮性胃炎有很好的準(zhǔn)確度。在歐洲，用GastroPanel診斷萎縮性胃炎的敏感度和特異度可達到80%以上。,Page ? 13,血清胃功能的臨床運用,一.早期胃癌篩查,Vä

9、8;nänen, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol,2003,15(8),,,,正常胃黏膜,慢性胃炎,萎縮性胃炎,腸上皮化生,異型增生,腸型胃癌,,胃體,胃竇,,Page ? 14,,,Correa’s 胃癌發(fā)生多步驟假說,G-17低,PGI, PGI/PGII 比值低,血清胃功能的臨床運用,,,,胃泌素17與胃癌,現(xiàn)有研究已證實胃癌患者存在一定程度的高胃泌素血癥， 其對癌細胞的生長

10、和惡性轉(zhuǎn)化有一定影響，胃泌素17可促進其他高危因素（如H.p感染）引起的胃癌，并在胃癌進展過程中起重要作用：,可促進胃癌細胞增殖復(fù)制,可促進胃癌細胞浸潤轉(zhuǎn)移,可抑制胃癌細胞凋亡,Page ? 15,,,,血清胃功能的臨床運用,一.早期胃癌篩查,Page ? 16,血清胃功能的臨床運用,胃泌素在癌變過程中的作用,Page ? 17,血清胃功能的臨床運用,胃癌發(fā)展過程（高G-17分泌）理解圖示,胃炎,正常胃粘膜,,,,胃體嚴(yán)重萎縮,H.

11、p感染,G-17 ↓,G-17 ↓↓,PGR↓,G-17 ↑,PGR↓↓,,,,,,G-17 ↑↑,PGR↓↓,,,,G-17 NPG N,G-17 ↑ PG ↑,胃竇嚴(yán)重萎縮,胃竇萎縮伴增生,胃竇萎縮,早癌,胃體萎縮,,Page ? 18,血清胃功能的臨床運用,胃癌發(fā)展過程（低G-17分泌）理解圖示,胃炎,正常胃粘膜,,胃竇嚴(yán)重萎縮,,H.p感染,G-17 ↓,G-17 ↓↓,PGR ↓ ↓,,,,,G-17↓↓,

12、PGR↓↓,,,H.p通常定植于胃竇部,,G-17 NPG N,G-17 ↑ PG ↑,胃酸水平極低,早癌,胃竇萎縮,嚴(yán)重全胃萎縮,,,高胃泌素血癥，是胃癌危險因素,德國病例對照研究： 胃癌組、對照組各337例，檢測S-G、CagA、IL-8等 結(jié)果：多數(shù)胃癌患者G-17升高，cut-off=38.88PM 前瞻性研究： 納入101601病例 ，平均隨訪11.9年 ，發(fā)生2

13、30例胃癌 結(jié)果：高胃泌素17、低PGR是胃癌的高危預(yù)警,Page ? 19,血清胃功能的臨床運用,一.早期胃癌篩查,Konturek . Scand J Gastroenterol 2002; Hansen. Gut 2007,,,胃蛋白酶原法（PG法）,PGI、PGR降低，提示胃粘膜萎縮，預(yù)測癌變風(fēng)險， 被譽為“血清學(xué)活檢”PG法用于胃癌篩查，已被多部共識意見推薦： 2008年亞太胃癌預(yù)防共識意見 2

14、014年中國早期胃癌篩查及內(nèi)鏡診治共識意見,Page ? 20,血清胃功能的臨床運用,一.早期胃癌篩查,Fock KM. J Gastroenterol Hepatol 2008; 中華消化內(nèi)鏡雜志 2014,由中華醫(yī)學(xué)會消化學(xué)分會、中國抗癌協(xié)會腫瘤內(nèi)鏡專業(yè)委員會組織國內(nèi)外專家40余人共同編寫的《中國早期胃癌篩查及內(nèi)鏡診治共識意見（2014年，長沙）》 中華消化內(nèi)鏡雜志，2014年7月,第31卷第7期 胃腸病學(xué)，201

15、4年7月，第19卷第7期 華消化雜志，2014年7月，第34卷第7期.,,Page ? 21,血清胃功能的臨床運用,,,胃蛋白酶原法（PG法）,病例對照研究：日本，納入5113例 結(jié)果：PGI＜70ng/ml且PGR＜3（cutoff值） SE:73.9% SP:72.7% PPV: 2.94% NPV:99

16、.6%前瞻性研究：納入2446病例，隨訪14年 結(jié)果：PG強陽性組，即“PG＜30ng/ml且PR＜2”， 其胃癌風(fēng)險是PG陰性的4倍。,Page ? 22,血清胃功能的臨床運用,一.早期胃癌篩查,Kitahara F. Gut 1999; Oishi Y. Am J Epidemiol 2006,,,胃蛋白酶原法（PG法）,Meta分析：27項篩查研究+15項病例對照研究

17、 以“PGI＜70ug/L且PGR＜3”為標(biāo)準(zhǔn) 結(jié)果： SE：77% PPV：0.77-1.25% NPV：99.08-99.9%,Page ? 23,血清胃功能的臨床運用,一.早期胃癌篩查,Miki K. Gastric Cancer 2006,ABC法：PG+Hp抗體,Page ? 24,血清胃功能的臨床運用,一.早期胃癌篩查,PG,評估胃癌發(fā)生風(fēng)險,Hp抗體,Miki K. Pro

18、c Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci 2011,胃癌風(fēng)險遞增,ABC法,Page ? 25,血清胃功能的臨床運用,一.早期胃癌篩查,日本的一項前瞻性研究：,分組(9293例)A組：PG(-)HP(-)B組：PG(-)HP(+)C組：PG(+)HP(+)D組：PG(+)HP(-),,,隨訪4.7年,胃癌 OR值7 (0.04%) 1.06 (0.06%) 1.1

19、18(0.35%) 6.012(0.60%) 8.2,Watabe H. Gut 2005,,,,,,,,,,,,,01,02,03,從1991年起，日本開始應(yīng)用血清胃蛋白酶原檢測法對無癥狀中年人群進行長期的胃癌早篩,胃蛋白酶原檢測人數(shù)： 101892,實際接受內(nèi)鏡檢查人數(shù)：13789,檢出罹患胃癌患者： 125,,04,80％處于胃癌早期,建議進行后續(xù)內(nèi)鏡檢查：20%,,,,Page ? 26,,19

20、91年到2005年(15年期間),血清胃功能的臨床運用,Miki K. et al : Digestive Endoscopy,日本經(jīng)驗,,,,,,,,,,,,,,,,日本通過10年 縱向研究報道：用 PGI ≤ 70ug/L和 PGI/PGⅡ ≤3.0作為臨界點值篩選通過級聯(lián)發(fā)生的胃癌是一個可靠的方法，目前是日本篩選早期胃癌共識。,不同文獻報道該方案篩選早期胃癌總體特異性在60%~70%左右，有待提高。,目前這一方案在日本得到廣泛應(yīng)用

21、，日本早期胃癌篩查率可達70%以上。但該方案陽性預(yù)測值只有1.4%，不適合中國人群普查。,1,2,3,Page ? 27,血清胃功能的臨床運用,早期無創(chuàng)胃癌篩查現(xiàn)狀及劣勢,血清胃功能的臨床運用,日本ABC法不適用于我國早癌篩查項目的背景之一,與日本、韓國胃癌好發(fā)部位不同，中國胃癌高發(fā)部位依次為胃竇部58%，賁門部20%，胃體部15%，其他部位7%。 -《

22、內(nèi)科學(xué)》第8版。人民衛(wèi)生出版社,Page ? 28,新ABC法：G-17聯(lián)合PG,Page ? 29,血清胃功能的臨床運用,一.早期胃癌篩查,G-17(+)：G-17 ≤ 1pmol/L或G-17≥15pmol/LPG（+）：PGⅠ ≤ 70ng/ml 且PGⅠ/PGⅡ≤7.0,,胃癌風(fēng)險遞增,Väänänen. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003,,,新ABC法來源,日本病

23、例對照研究： 早癌組：114例，對照組：178例 血清學(xué)胃體萎縮：PGI＜70ng/ml和PGR＜3 血清學(xué)胃竇萎縮：G-17＜1PM 結(jié)果：血清PG和G-17都時，癌變風(fēng)險最大，OR值為26.9。,Page ? 30,血清胃功能的臨床運用,一.早期胃癌篩查,Kikuchi ,et al. Tohoku J Exp Med. 2011,223(1),,,新ABC法來源,病例對照研究： 早

24、癌組：53例，對照組：75例 結(jié)果表明：若以PGI小于45ng/ml和G-17大于60pg/nl為截斷 值，診斷胃癌的敏感度和特異度分別為83%和68%。,Page ? 31,血清胃功能的臨床運用,一.早期胃癌篩查,Akiko ，et al。Int J Cancer,2005,Page ? 32,,01,,,PG I聯(lián)合高G-17篩選早期胃癌,02,,,低G-17血癥亦可用于篩選早期胃癌,03,,,日本和美國在5

25、3例早期胃癌患者以及75例對照人群研究發(fā)現(xiàn)PGⅠ ≤45ug/L，G-17>28pmol/L篩選方案較單獨高G-17特異性有所提高，達到68%。,上海仁濟醫(yī)院在胃癌組141例，77例對照人群研究亦發(fā)現(xiàn)胃癌組的G-17水平遠高于對照組，cut-off值為14.61pmol/L，其敏感性和特異性均達到70%以上。,2011年日本一項對122例早期胃癌患者和178例對照人群研究發(fā)現(xiàn)： G-17≤1pmol/L聯(lián)合PGI ≤

26、70ug/L 和 PGI/PGⅡ ≤3.0檢測早期胃癌，其特異性達到98.9%，但敏感性非常低（12.3%，因為高G-17血癥病例沒有納入統(tǒng)計）。,總結(jié),PGⅠ ≤ 70ug/L 和PGⅠ/PGⅡ ≤7.0聯(lián)合G-17值顯著上調(diào)或下調(diào)做為胃癌篩選方案。,血清胃功能的臨床運用,新ABC法來源,,Page ? 33,（G-17 ≤ 1pmol/L或G-17 ≥ 15pmol/L）和PGⅠ ≤ 70ug/L 和 PGⅠ/PGⅡ ≤7.0,

27、國內(nèi)界值參考來源袁媛教授針對中國大量胃癌高危人群樣本篩查研究，明確提出中國人群胃癌篩查PGR值為7更可靠，并寫入《中國早期胃癌篩查及內(nèi)鏡診斷共識意見》。同時日本文獻已報道PGR值為3篩選胃癌存在漏檢現(xiàn)象。上海仁濟醫(yī)院病例對照研究得出G-17篩查早期胃癌 cut-off值為14.61pmol/L,血清胃功能的臨床運用,,新ABC法胃癌篩選方案,I、胃癌患者高胃泌素17分泌機制,隨著胃竇萎縮的進展，胃竇G細胞數(shù)不斷減少，理論來說G-

28、17分泌應(yīng)該是下降的，但是臨床研究發(fā)現(xiàn)胃癌患者合并H.p感染能引起炎癥介質(zhì)和細胞因子的誘導(dǎo)與激化作用，均可刺激胃泌素基因的轉(zhuǎn)錄，從而促進G-17的合成與釋放，所以H.p感染引起的胃癌患者，G-17實際分泌是增加的。大量臨床病理試驗結(jié)果已證實：胃癌組織中存在大量胃泌素17分泌細胞，并且隨著胃癌的進展，胃泌素17在胃癌組織中表達率呈上升趨勢。,血清胃功能的臨床運用,對新ABC法胃癌篩查方案的補充說明,Page ? 34,在臨床中，有些胃癌

29、的PGI在正常范圍，但并非表示胃黏膜分泌功能正常，原因解釋如下：胃蛋白酶原通過胃內(nèi)的酸作用變?yōu)槲傅鞍酌?，在萎縮性胃炎患者中，由于胃內(nèi)胃酸缺乏，pH升高，使胃蛋白酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槲傅鞍酌笢p少，從而在胃內(nèi)造成蓄積。胃蛋白酶原的這一特點，造成胃癌時正常的“假象”，但PGR依然降低，提示胃癌風(fēng)險?；谝陨显颍谠缙谖赴┖Y查中，G-17陽性且PGR陽性的患者可判斷為胃癌高危人群（C組），建議進行胃鏡精查。,II、胃癌患者PGI值正常的“假象”

30、分析,血清胃功能的臨床運用,對新ABC法胃癌篩查方案的補充說明,Page ? 35,新ABC法優(yōu)勢,可以全面評估胃粘膜萎縮情況 可以提高胃癌診斷與篩查的準(zhǔn)確性,Page ? 36,血清胃功能的臨床運用,一.早期胃癌篩查,Väänänen. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003;Shiotani A. Int J Cancer 2005,GI7,反映胃竇萎縮,反

31、映胃體萎縮,PGI,Page ? 37,GERD風(fēng)險提示：G-17 ≤ 1pmol/L ，H.p陰性。,低水平胃泌素G-17（＜1.0pmol/L）和高水平胃蛋白酶原PGI（>165ug/L）GERD患者極易患ERD(糜爛性食管炎)和Barett食管。,在具有胃灼熱感癥狀的GERD患者中，如果包括G-17在內(nèi)的GastroPanel®生物標(biāo)志物正常，則判斷為NERD（非糜爛性反流?。?GastroPanel®檢

32、查有助于對具有并發(fā)癥危險的有癥狀及無癥狀GERD患者進行判斷，因此可以提高GERD患者診斷的準(zhǔn)確率,血清胃功能的臨床運用,二.反流性食管炎：診斷,,,,,,,,,非糜爛性食管反流?。∟ERD)燒心和胃鏡結(jié)果正常,食管異常酸暴露(GERD)G17= 0.6 ± 0.8 pmol/L(N=14),,,,胃酸導(dǎo)致的燒心(敏感性食管)G17=0.5 ± 0.4 pmol/L(N=7),,,,食管正常酸暴露G17= 4

33、.2 ± 1.8 pmol/L(N=20),,,,弱酸導(dǎo)致的功能性燒心G17= 6.1± 2.7 pmol/L(N=13),,,,,,PPI治療反應(yīng)良好,PPI治療有反應(yīng),PPI治療無反應(yīng),Martinez et al., APT 2003 [modified by Di Mario F. 2014],Page ? 38,血清胃功能的臨床運用,二.反流性食管炎：評估PPI療效,三、 PGI與胃酸高低PGI水平與M

34、AO（最大胃酸分泌量）呈正相關(guān)關(guān)系,胃潰瘍十二指腸潰瘍慢性萎縮性胃炎,Page ? 39,血清胃功能的臨床運用,四、 胃功能解讀,Page ? 40,血清胃功能的臨床運用,Page ? 41,血清胃功能的臨床運用,四、 胃功能解讀：正常參考值,1、低值者可進行餐后檢測，檢測方式為：空腹10小時后通過蛋白質(zhì)刺激，20分鐘采集血樣，測定G-17水平。餐后指標(biāo)升高不明顯或小于3pmol/L，可視為胃竇萎縮。餐后指標(biāo)顯著升高，則提示胃內(nèi)高酸

35、環(huán)境。2、服用PPI類藥物后，G-17水平通常顯著升高，停藥1-2周后恢復(fù)為治療前水平；若G-17水平升高不明顯，則存在胃竇萎縮風(fēng)險。4、腎功能障礙患者肌酐值＞3mg/dl以上，G-17水平通常顯著升高。5、胃切除后G-17水平顯著降低。6、部分全身性疾病可引起胃泌素水平升高，臨床上應(yīng)注意鑒別：如短腸綜合癥、甲狀旁腺功能亢進癥、惡性貧血（巨幼細胞貧血）等。,Page ? 42,3、若PGI下降，G-17正常低值或降低，提示存在