慢性穩(wěn)定型冠心病患者他汀管理策略

1、高筑門診他汀防線 遏制冠心病向ACS轉化——再談慢性穩(wěn)定型冠心病患者他汀管理策略,主要內容,慢性穩(wěn)定型冠心病門診長期管理的重要意義從循證和指南看適當大劑量他汀對預防冠心病事件轉化的作用臨床中，慢性穩(wěn)定型冠心病患者如何使用他汀,,AS進展期,穩(wěn)定型心絞痛,斑塊破裂,ACS猝死,破裂斑塊修復,ACS后PCI/CABG術后,,,Peter Libby, Circulation 2001;104;365-372,ACS病

2、房圍手術期,慢性穩(wěn)定型CHD門診長期管理,慢性穩(wěn)定型CHD門診長期管理,斑塊形成,從病理機制看臨床冠心病患者類型及門診管理的核心地位,需門診管理的慢性穩(wěn)定型冠心病類型,穩(wěn)定型心絞痛有心肌梗死病史PCI/CABG術后,門診穩(wěn)定型心絞痛患者冠脈內常存在多個不穩(wěn)定斑塊,Int J Cardiol. 2005 Jul 10;102(2):201-6,結論：在穩(wěn)定型心絞痛患者中，約1/3的患者冠脈中存在多個易損斑塊。易損斑塊的出現具

3、有累積效應，一個易損斑塊的出現意味著可能會出現更多的易損斑塊。,Circulation 2004;110:928-93331%的穩(wěn)定型心絞痛患者會發(fā)生斑塊破裂,,穩(wěn)定型心絞痛(SAP, n=113)檢測手段：IVUS,用IVUS檢測，穩(wěn)定型心絞痛患者冠脈中至少一個斑塊破裂的發(fā)生率,31％,Circulation 2004;110:928-933,ACS后患者也依然伴有眾多潛在罪犯病變,ACS(with or without ST-se

4、gment elevation).Rioufol G, et al. Circulation 2002;106:804-808. (with permission),除罪犯斑塊外的易損斑塊破裂數量(IVUS),患者(%),79% 的患者有 ? 1個破損斑塊,,,,,N=24,0 1 2 3 4 5,2008 ACC/ADA發(fā)表共同聲明中指出CVD即為極高危,

5、同期發(fā)表于心血管病和糖尿病兩大權威雜志：JACC和Diabetes Care,已知CVD都是極高?；颊?大部分時間在門診管理,均為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病,階段表現為炎癥的急性與慢性狀態(tài),,,,由于不穩(wěn)定斑塊的存在慢性穩(wěn)定型冠心病與急性冠脈綜合征經常互相轉換,門診,病房,,,,,慢性CHD,ACS,PC I/CABG術后,趙冬，第六屆國際心臟病預防大會報告,曾確診冠心病,58％,北京1994-2002年因ACS入院治療的

6、患者中，58%既往有穩(wěn)定性心絞痛或ACS病史。,門診管理的穩(wěn)定心絞痛或MI史的病人有58%會再次轉化為ACS入院,慢性穩(wěn)定型冠心病門診長期管理的重要意義：防止不穩(wěn)定斑塊破裂，減少慢性CHD向ACS轉換,,,,,,,慢性CHD,ACS,門診,病房,大部分時間在門診管理,均為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病,階段表現為炎癥的急性與慢性狀態(tài),×,PC I/CABG術后,主要內容,慢性穩(wěn)定型冠心病門診長期管理的重要意義從循證和指

7、南看適當大劑量他汀對預防冠心病事件轉化的作用臨床中，慢性穩(wěn)定型冠心病患者如何使用他汀,穩(wěn)定型冠心病事件預防更大劑量立普妥獲益更多,主要心血管事件累積發(fā)生率％,相對危險降低22％,*主要心血管事件：CHD死亡，非致死性非手術相關性心梗，心臟驟停復蘇， 致死或非致死性腦卒中,時間(年),LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352,阿托伐他汀10mg),阿托伐他汀80mg,,HR=0.78(95%C

8、I 0.69,0.89)P<0.001,,,,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,0,0.02,0.04,0.06,0.08,0.10,0.12,0.14,,,,立普妥,安慰劑,12%,35%,P=0.001,入選患者：穩(wěn)定型心絞痛擬行擇期PCI，n=153治療干預：立普妥40mg/日 vs. 安慰劑，術前治療7天,圍手術期心梗（CK-MB>2×ULN）,Pasceri V, et al. Ci

9、rculation. 2004;110:674-678.,ARMYDA-1研究無LDL-C靶目標穩(wěn)定型心絞痛患者大劑量立普妥治療獲益更多,患者百分比%,臨床實踐中應提升冠心病患者他汀使用觀念,關注LDL-C達標（達標是手段是起點）,關注預防事件轉化（預防事件是終極目標）,,除LDL-C外，多種因素影響冠心病事件風險,CHD誘因與車禍危險因素比較 超載 =LDL過高

10、剎車失靈 =內皮受損疲勞駕駛 =炎癥反應 超速行駛 = 加劇氧化 路面結冰 =斑塊活躍,,Liao JK. Am J Cardiol. 2005;96(suppl 1):24F-33F.,? 血小板活化,? 血凝,? 內皮祖細胞數目,? 膠原的作用,? 金屬基質蛋白酶,? AT1 受體

11、,? 血管平滑肌細胞增殖,? 內皮素,? 巨噬細胞,? 炎癥,? 免疫調節(jié),? 內皮功能,? 活性氧,? NO 生物活性,,,,,,,,研究表明他汀具有多效性作用,,,他汀類藥物,AMYDA-1獲益機制討論：大劑量立普妥多效性,,多項研究顯示：阿托伐他汀的多效性呈劑量依賴,Pasceri V, et al. Circulation. 2004;110:674-678.,降低炎癥反應改善內皮功能抗血小板聚集，減少微血栓形成,ARMYD

12、A-CAMs探討AMYDA-1獲益機制：阿托伐他汀顯著降低內皮炎癥反應,,術后24小時各參數自基線變化百分比%,Patti G,et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:1560–6,,阿托伐他汀40mg,,安慰劑,阿托伐他汀10mg,阿托伐他汀80mg,USPIO增強型MRI信號強度差值（△SI）,USPIO(ultrasmall superparamagnetic iron oxide )增強型MRI 信號

13、強度越高，代表巨噬細胞活性越低,,巨噬細胞活性,低,高,大劑量阿托伐他汀的抗炎癥作用更強,P=0.3039,P<0.0001,80mg阿托伐他汀顯著抑制巨噬細胞活性，減少巨噬細胞浸潤，10mg阿托伐他汀未能抑制巨噬細胞活性,J Am Coll Cardiol 2009;53:000–00,ARMYDA-EPCs：大劑量阿托伐他汀顯著增加外周血EPCs數量,2009 ESC,EPCs計數（%）,P=NS,P=0.004,P=0.

14、005,P=0.002,Vasa M, et al. Circulation. 2001;103:2885-2890.,ARMYDA-EPCs結果與以前研究結果一致,,,,,,,,,,,0,100,200,300,400,500,600,700,0,7,14,21,28,治療天數,EPCs/mm2,n = 15,n = 13,n = 12,n = 14,n = 12,*P < 0.05 vs. day 0,,,,,,,*,*,*,

15、*,大劑量阿托伐他汀增加穩(wěn)定型CAD患者的循環(huán)EPCs,大劑量阿托伐他汀的抗血小板作用更強,J Am Coll Cardiol 2007;49:1035–42,LDL-C降幅相似情況下，大劑量阿托伐他汀組血小板選擇素表達顯著降低，10mg組未顯示降低,阿托伐他汀40mg,阿托伐他汀10mg+依折麥布,,,阿托伐他汀40mg,阿托伐他汀10mg+依折麥布,可見的生化指標：LDL-C,適當大劑量他汀治療更有益于預防不可見的病理變化,,

16、European Heart Journal (2006) 27, 1341–1381,在穩(wěn)定型心絞痛患者中，有證據表明與安慰劑比較，PCI術前7天的阿托伐他汀40mg/日治療能降低手術操作后的心肌損傷。大劑量阿托伐他汀治療的心肌保護作用可能與他汀類藥物的降脂外作用有關。在治療前不同膽固醇水平的患者中也觀察到長期他汀治療也有類似的獲益，即使是膽固醇水平“正常”的患者。,,ESC穩(wěn)定型心絞痛防治指南：充分肯定了大劑量阿托伐他汀的多效

17、性作用,European Heart Journal 2006;27:1341-1381,（鑒于他汀存在多效性）對穩(wěn)定型心絞痛治療推薦，不只依據膽固醇水平，更要依據患者心血管危險程度,所有冠心病患者都應使用他汀治療高危冠心病患者（心血管死亡風險>2%/年）推薦大劑量他汀治療,European Heart Journal 2006;27:1341-1381,ESC穩(wěn)定型心絞痛防治指南：強調CHD患者應使用大劑量他汀治療,（鑒于他

18、汀存在多效性）對穩(wěn)定型心絞痛治療推薦，不只依據膽固醇水平，更要依據患者心血管危險程度,European Heart Journal 2006;27:1341-1381,ESC穩(wěn)定型心絞痛防治指南：強調CHD患者應使用大劑量他汀治療,所有冠心病患者都應使用他汀治療高危冠心病患者（心血管死亡風險>2%/年）推薦大劑量他汀治療,循證和指南對門診預防慢性穩(wěn)定型冠心病向ACS轉化的啟示,門診穩(wěn)定冠心病他汀管理LDL-C達標是基本起點

19、降低LDL-C并非他汀獲益的唯一機制，慢性穩(wěn)定型冠心病門診他汀管理，應從關注LDL-C達標，提升至關注預防冠心病事件轉化大劑量他汀能帶來全面多效性，更多降低事件，門診慢性穩(wěn)定型冠心病也應盡可能考慮使用適當大劑量他?。ㄈ缌⑵胀?0MG以上劑量）,主要內容,慢性穩(wěn)定型冠心病長期管理的重要意義從循證和指南看適當大劑量他汀對預防冠心病事件轉化的作用臨床中，慢性穩(wěn)定型冠心病患者如何使用他汀,慢性穩(wěn)定型冠心病患者他汀治療臨床實踐時需要衡量的

20、問題,循證指導臨床實踐是否有充分影響力的RCT支持？是否有硬終點的RCT臨床獲益？RCT使用多大劑量？RCT治療多長時間？安全性經驗是否充分？病人的個體化特點？,RCT,？,？,？,劑量與時間能否更好的減少事件,長期使用的安全性是否已證實,多維梳理循證，行之有據干預門診積極遏制CHD向ACS轉換,CURVESNASDACPediatrics Study,降脂療效,臨床終點,替代終點,非心血管,亞組分析,ALLIANC

21、EASCOT-LLAASPENAVERTCARDS4DIDEALMIRACLSPARCLTNTARMYDA-1ARMYDA-RECAPTUREGREACEPROVE IT,ASAPBELLESESTABLISHREVERSALSAGETREADMILLVascular BasisARBITER,ADCLTBONESLEADe,糖尿病亞組ASCOT-LLATNTPROVE IT代謝綜合征

22、亞組MIRACLTNT老年患者亞組CARDSPROVE IT,,阿托伐他汀里程碑研究是全球最大規(guī)模的他汀類藥物臨床研究：超過400項臨床研究項目入選患者超過80,000名,循證證據的類型梳理：阿托伐他汀各類型均具有豐富的RCT,類型,,硬終點RCT最具指導價值,,最受關注的硬終點,,,ALLIANCEASCOT-LLAAVERTCARDSIDEALMIRACLSPARCLTNTARMYDA-1RECA

23、PTUREGREACEPROVE IT,他汀預防冠心病,*六項研究分別是ASCOT-LLA、CARDS、TNT、IDEAL、PROVE IT和SPARCL，影響了NCEP、AHA/ACC、ADA、NKF和AHA/ASA指南的更新。,他汀硬終點RCT對指南的影響,立普妥證據充分，臨床指導價值大,HPS（+）,人群,,他汀硬終點RCT各慢病人群梳理立普妥在ACS和CHD人群中證據最充分,,,,,,,,,16周,安慰劑,80mg,,M

24、IRACLACS(n=3.086),ACS研究,CHD研究,一級預防研究,4.8年,辛伐他汀20~40mg,80mg,,IDEAL冠心病(n=8,888),2年,4.9年,3年,3.9年（提前2年結束）,3.3年（提前2年結束）,普伐他汀40mg,立普妥10mg,常規(guī)治療,安慰劑,安慰劑,80mg,80mg,平均24mg,10mg,10mg,,,,,,PROVE ITACS(n=4,162),TNT冠心病(n=10,00

25、1),GREACE冠心病(n=1,600),CARDS糖尿病(n=2,838),ASCOT高血壓(n=10,305),,,,,,,,,,,,,,,,阿托伐他汀劑量,對照組,研究時間,,,,,,,,P<0.0001,22％,P<0.001,11％,P=0.07,16％,P=0.048,事件,事件,事件,事件,事件,,事件,,,卒中,SPARCL卒中(n=4,731),36％,P=0.0005,37％,P=0.00

26、1,51％,16％,P=0.005,事件,16％,P=0.05,事件,80mg,安慰劑,4.9年,1.Sever PS, et al. Lancet. 2003;361:1149–1158. 2.Colhoun HM, et al. Lancet. 2004;364:685–696. 3.Athyros VG, et al. Curr Med Res Opin. 2002;18(4):220-228. 4.LaRosa JC, et a

27、l. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435. 5.Pedersen TR, et al. JAMA. 2005;294:2437-2445. 6.Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285:1711-1718. 7.Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1459-1504. 8.Amarenco P, et al. N Engl J M

28、ed. 2006;355:549-559,,人群,立普妥在CHD和ACS人群顯著獲益,1.LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435 2.Pedersen TR, et al. JAMA. 2005;294:2437-2445 3.Athyros VG, et al. Curr Med Res Opin. 2002;18(4):220-2284.J Am Coll Ca

29、rdiol 2004;44:1772–95.Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1459-15046.Lancet 2002; 360: 7–22,適當大劑量：阿托伐20—80mg；干預時間：2—5年,劑量,時間,臨床證據的劑量、時間梳理：適當大劑量立普妥®長期治療，更多降低事件,2009年1月WHO更新了他汀的“規(guī)定日劑量”(DDD系統(tǒng))立普妥®新的“規(guī)定日劑量

30、”即為20mg/日,http://www.whocc.no/atcddd/,09年WHO更新的各他汀“規(guī)定日劑量”均一致增加,10mg,20mg,立普妥®“規(guī)定日劑量”由10mg/日增加至20mg/日適當大劑量（20mg以上/日）為患者提供更多心血管保護,,安全性梳理：適當大劑量，如立普妥20mg的安全性在中國患者也得到證實,立普妥® 在中國冠心病患者中進行的多中心、隨機、開放對照的達標研究 (n=373) ，兩組

31、肝酶和肌酶顯著異常的比率都很低,李建勇、胡大一等，中華心血管病雜志. 2005;12:1085-1087.,阿托伐他汀積累了萬例以上80mg證據證實大劑量阿托伐他汀安全性良好,諸多阿托伐他汀80mg大型臨床研究中，沒有發(fā)生與治療藥物相關的橫紋肌溶解，且肌酶/肝酶升高的發(fā)生率低，這些研究一致證實：阿托伐他汀80mg的安全性也值得信賴,1. Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285:1711-1718. 2

32、. JAMA. 2004;291:1071-1080 3.Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1459-1504. 4.LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435,,國人80mg阿托伐他汀肝酶、肌酶異常發(fā)生率與國外數據相似,,,,,,,,0,5,10,15,1.7,1.0,1.3,,≥4周(n=526),肝酶異常患者比例%,,國外

33、ALT,AST>3×ULN,,1.0,,1.2,IDEAL,,TNT,中國ALT,AST>2×ULN發(fā)生率,立普妥80mg,≥8周(n=382),≥12周(n=190),,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,0,0,0,,≥4周(n=526),,國外CK>10×ULN,,0,,0,IDEAL,,TNT,中國CK>10×ULN發(fā)生率,立普妥80mg,≥8周(n=382)

34、,≥12周(n=190),,,,,肌酶異常患者比例%,,我國ACS強化他汀治療同樣具有良好的安全性,張明，遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院心臟中心，09長城會報告。 2. LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435. 3.Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445,阿托伐他汀治療極低 LDL-C 水平患者不良反應無差異,CK=肌酸肌酶; U

35、LN=正常上限Wiviott SD et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1411-1416.,沒有肌溶解報導.,腎功能不全患者：不需調整立普妥®劑量,1, K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Managing Dyslipidemias in Chronic Kidney Disease. AJKD 2003;41(4):S1-S912, 瑞舒伐

36、他汀說明書,,eGFR：估算腎小球濾過率?表示因證據少，無法評估患者所需的劑量,,慢性穩(wěn)定型冠心病門診他汀管理總結,,,,預防事件為終,,行之有據實踐,,防止CHD向ACS轉化防止不穩(wěn)定斑塊破裂目標是減少冠心病事件,RCT類型全他汀RCT人群廣劑量大、時間長臨床安全性經驗多,,高筑他汀防線,,他汀降LDL-C他汀多效性保護血管大劑量更具多效性,穩(wěn)定型心絞痛患者,陳舊性心?；颊?PCI/CABG術后患者,高筑他汀防線