2型糖尿病的治療現狀及艾塞那肽相關研究

1、2型糖尿病的治療現狀及GLP-1受體激動劑艾塞那肽的相關臨床研究,湖南省人民醫(yī)院藥學部黃艾平 主任藥師,1,g,2,2015 IDF糖尿病地圖：中國糖尿病患者數仍居首位,IDF 2015 第7版 世界糖尿病地圖 http://www.idf.org/,全球范圍內，中國糖尿病患者人數最多，為1.096億人,3,食物中的糖類,肝糖原,脂肪等非糖物質,脂肪、某些氨基酸等,肝糖原、肌糖原,CO2+H2O+能量,消化、吸收,分解,

2、轉化,轉化,合成,氧化分解,血糖（0.8-1.2g/L）,血糖的來源與去向（正常情況下）,4,DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773–795,高血糖,T2DM病理生理機制的現代認知—八重奏,5,,2型糖尿病的藥物治療,6,口服降糖藥分類：,促胰島素分泌劑：磺脲類藥物:D-860、格列苯脲、格列吡嗪、格列齊特（達美康）格列美脲（亞莫利）等 非磺脲類藥物—列萘類:美格列萘、瑞格列奈（諾和龍）、那格列萘等。特

3、點：作用快，維持時間短。一般用于餐后高血糖。增加胰島素敏感性： 噻唑烷二酮類:羅格列酮(大羅、文迪雅)、曲格列酮。雙胍類藥物:二甲雙呱、格華止。葡萄糖苷酶抑制劑: 拜糖平、阿卡波糖等胰高血糖素樣肽類GLP-1：結構與胰高血糖素類似、無胰高血糖素升糖作用。GLP-1受體激動劑艾塞那肽，類似物諾和力。GLP-1分解酶二肽基肽酶-4（DPP-IV）抑制劑（沙格列汀——捷諾維、安立澤，維格列汀—佳維樂）,7,8 | Medic

4、al basic training| Qiu xinhai | Sep29,2007 | MSL materials | Business Use Only,,Adapted from Cheng AY, Fantus IG. CMAJ. 2005; 172: 213–226.,七、糖尿病的治療,口服降糖藥治療,8,,,今后的方向,,,減少– 大血管/心血管疾病– 微血管并發(fā)癥,改善 – 胰島素分泌 & 胰島素抵抗– 安

5、全性 – 較低的低血糖風險 – 不增加體重 – 無其它不良反應,控制高血糖– 空腹及餐后高血糖– 持續(xù)改善血糖控制,,目前的問題,餐后血糖控制不理想體重增加低血糖風險增加各種藥物各自的局限性β 細胞功能的進行性喪失,現今糖尿病治療存在的問題及今后的發(fā)展勢,9,二甲雙胍降糖機制,Cho YM, Kieffer TJ. Diabetologia. 2011; 54(2):219-22,雙胍類藥物：

6、 包括：苯乙雙胍、二甲雙胍作用機制： 減少葡萄糖在腸道吸收； 減少肝糖原分解和糖異生； 促進肝糖原生成 增加肌肉組織、脂肪組織 攝取葡萄糖。,10,雙胍類藥物優(yōu)點： 降糖作用明顯，存在劑量—效應關系： 最小有效劑量 0.5g /d，qd 最佳劑量 2.0 g /d ，1.0 bid 最大

7、劑量 2.5g/d, 1.0 bid 晚加服一次 治療劑量內二甲雙胍很少誘發(fā)乳酸性酸中毒。 不增高血胰島素水平，不增加體重，可保護B細胞，糖尿病治療的基礎用藥。對正常血糖影響很小 適應癥：應用范圍廣泛，主要用于基礎血糖高的患者，可用于輕度、早期的糖尿病、糖耐量異常、肥胖、胰島素明顯高者為首選。 雙胍類藥物副作用： 常見有消化道反應：惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉。 乳酸性酸中毒：

8、 ——多發(fā)于老年人，腎功能不全的患者尤要注意。 ——服用苯乙雙胍的患者相對多見。 罕見嚴重的肝腎毒性,11,劑量 半衰期 作用持續(xù) 最大劑量 代謝產物 (mg) (小時) 時間(小時)

9、 (mg) 第一代 甲磺丁脲 500 4-5 6-10 3000 弱活性 氯磺丙脲 100 36 24-72 500 強活性 第二代格

10、列本脲 2.5 10-16 16-24 15 中度活性格列喹酮 30 1-2 8 180 無

11、活性 格列吡嗪 5 2-4 16-24 30 無活性 第三代 格列齊特 80 10-12 24 320 無活性 格列美脲 1

12、 9 16 8 無活性,磺脲類藥物種類及特點,12,磺脲類藥物刺激胰島素分泌機制,葡萄糖6磷酸,葡萄糖激酶,葡萄糖,GLUT 2,代謝,?ATP ? MgADP,電壓依賴型鈣通道開放,磺脲類,K+,? [Ca2+],胰島素釋放,KATP通道關閉,Ca2+內流,,胰島B細胞,,,膜去極化,—,磺脲類藥物與其受體結合，阻滯

13、ATP敏感鉀通道，阻止鉀外流，引起細胞膜去極化，增強電壓依賴性鈣通道開放，胞外鈣內流，胞內鈣濃度增加，觸發(fā)胞吐作用，使胰島素釋放。,13,磺脲類藥物適應癥： 主要作用于胰島功能尚存的2型糖尿病患者，且飲食、運動控制無效的輕、中度患者。對1型無效不良反應： 低血糖 消化道反應：惡心、嘔吐、膽汁淤滯性黃疸及肝功能損害 造血系統(tǒng)：白細胞減少多見

14、 皮膚反應：可有瘙癢、皮疹、過敏性皮炎等注意事項：對正常血糖有影響降低作用。,14,格列奈類藥物作用于B細胞，促進胰島素分泌,,B細胞細胞膜,KATP通道關閉,細胞膜去極化,,Ca離子內流,促進胰島素分泌,瑞格列奈,格列奈類藥物作用機制與SU相似，主要通過阻滯胰島B細胞膜上ATP敏感鉀通道，抑制鉀外流，使細胞膜去極化，開放電壓依賴鈣內流，促進胰島素釋放,15,格列奈類（ 美格列奈、瑞格列奈、那格列奈等）藥物作用特點：

15、 起效快、作用持續(xù)時間短，胃腸道吸收迅速，口服30分鐘即出現促胰島素分泌反應，主餐前服用,降餐后血糖； 90%隨膽汁由糞便排出,在 “腎功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用； 用于2型糖尿病.瑞格列奈發(fā)生低血糖危險性比磺脲類藥物??； 不良反應：低血糖、肝功能不良者慎用三代的格列齊特、格列美脲對凝血功能的影響：能降低血小板的粘附力，刺激纖溶酶原的合成。對心血管、高脂患者有益,16,阿卡

16、波糖通過延緩碳水化合物的吸收，降低餐后血糖,Hanefeld M, Schaper F. Expert Review of Cardiovascular Therapy. 2008;6(2):153-163.,,碳水化合物吸收,十二指腸,空腸,回腸,,,未服用阿卡波糖服用阿卡波糖,,,,,,空腸,回腸,,,空腸,回腸,,,未服用阿卡波糖,服用阿卡波糖,碳水化合物吸收,碳水化合物,,,?-糖苷酶抑制劑 減少、延緩碳水化合物在腸道的

17、吸收代表藥：拜糖平,17,a-糖苷酶抑制劑： 阿卡波糖 50mg； 伏格列波糖 0.2mg 藥代動力學：達峰時間：1－1.5小時副作用： 主要為消化道反應，結腸部位未被吸收的碳水化合物經細菌發(fā)酵導致腹脹、腹痛、腹瀉注意事項：控制胃腸道糖的分量,18,噻唑烷二酮類藥物增加 胰島素敏感性,潘長玉主譯.糖尿病學.第14版,北京:人民衛(wèi)生出版社,2007.723-5.,,,高選擇性激活PPARγ,增加肌

18、肉對胰島素介導的葡萄糖攝取,,增強皮下脂肪組織的脂肪合成，對內臟脂肪組織的合成不起作用,增加外周組織對胰島素的敏感性,增加肝臟的胰島素敏感性,噻唑烷二酮類,脂肪,肝臟,肌肉,直接激活PPARγ,改變基因表達/轉錄,直接激活PPARγ,脂肪分解游離脂肪酸,TNF-α瘦素脂聯素,激活PPARγ,增加胰島素敏感性,19,噻唑烷二酮類藥物（TZD)主要作用： 增強靶組織對胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗，視為胰島素增

19、敏劑。 可糾正脂質代謝紊亂，降低血中非酯化脂肪酸及三酰甘油水平，增加高密度的脂蛋白水平。不良反應： 頭痛、乏力、腹瀉； 與磺脲類及胰島素合用，可出現低血糖； 部分患者的體重增加； 可加重水腫； 可引起貧血和紅細胞減少 血容量不足患者，增加心腦血管疾病風險。,20,近年來，國外相關研究機構對羅格列酮使用的安全性進行了研究，結果顯示該藥品的使用與

20、缺血性心血管疾病的風險增高相關。國家食品藥品監(jiān)管局就加強羅格列酮及其復方制劑使用管理的有關事項通知如下：各級醫(yī)療機構要加強羅格列酮及其復方制劑使用的管理。對于未使用過羅格列酮及其復方制劑的糖尿病患者，只能在無法使用其他降糖藥或使用其他降糖藥無法達到血糖控制目標的情況下，才可考慮使用羅格列酮及其復方制劑。對于使用羅格列酮及其復方制劑的患者，應評估心血管疾病風險，在權衡用藥利弊后，方可繼續(xù)用藥。2010年10月30日后生產的羅格列酮及其復方

21、制劑按下述要求修改說明書。一、警示語增加以下內容：1．“本品僅適用于其他降糖藥無法達到血糖控制目標的2型糖尿病患者?！?．“本品禁用于以下患者：有心衰病史或有心衰危險因素的患者；有心臟病病史，尤其是缺血性心臟病病史的患者；骨質疏松癥或發(fā)生過非外傷性骨折病史的患者；嚴重血脂紊亂的患者?！?．“65歲以上老年患者慎用本品?！倍?、[適應癥]項“本品適用于2型糖尿病”修訂為“本品僅適用于其他降糖藥無法達到血糖控制目標的2型糖尿病患者”

22、。三、[禁忌]項增加以下內容：1.有心衰病史或有心衰危險因素的患者；2.有心臟病病史，尤其是缺血性心臟病病史的患者；3.骨質疏松癥或發(fā)生過非外傷性骨折病史的患者；4.嚴重血脂紊亂的患者。四、[注意事項]項增加以下內容：65歲以上老年患者慎用本品。（食藥監(jiān)辦安[2010]108號 二○一○年十月十五日）,21,GLP-1 RA具有多重作用機制,Drucker DJ. Diabetes care 2003; 26: 2929-

23、2940,22,DPP-4抑制劑雙通道作用于α，B細胞,GLP-1GIP,,,競爭性抑制DPP-4酶，增加生理性GLP-1濃度，增加和延長GLP-1對胰島細胞的作用,23,DPP-4抑制劑：沙格列汀、西格列汀、維格列汀、利格列汀等主要作用特點： 適用于飲食、運動控制欠佳，以及單獨使用二甲雙胍血糖控制不佳的2型糖尿病患者； 由于對于1 型糖尿病和糖尿病酮癥酸中毒的有效性尚未確定，故本品不用于1 型

24、糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒的患者； 輕度腎功能不全、輕中度肝功能不全患者可不調整劑量，重度肝腎功能不全患者不建議使用。,24,g,25,1992年，約翰.恩利用一種新的化學標記方法分析科莫多巨蜥唾液樣本，發(fā)現一個峰值含有一種新的肽類激素，稱為exendin-4。它的結構與人體內的GLP-1有很大的相似度，可以與人的GLP-1受體相結合，并有調節(jié)血糖的能力，但是不容易被DPP-IV切斷。,,艾塞那肽的研發(fā),26,艾塞那

25、肽的研發(fā),,exendin-4,,,上市,,,,,1992,1996,2002,2005,約翰.恩發(fā)現exendin-4,1996年：Amylin公司購買專利 1999年美國食品與藥物管理局（FDA）提交了新藥臨床試驗申請（IND）,2002年，禮來公司與Amylin公司共同開發(fā)艾塞那肽，并使藥物商品化,2005年4月在美國批準上市2009年8月在中國批準上市2013年AZ與BMS收購Amylin，艾塞那肽再次上市,研究,開發(fā),約

26、翰.恩博士,,2009,27,艾塞那肽: 一種GLP-1受體激動劑,艾塞那肽 (Exendin-4)人工合成的科莫多巨蜥唾液中的一種蛋白質與人GLP-1有53％的同源性體外試驗中與人B細胞表面GLP-1受體結合能抵抗DPP-4降解滅活作用,,Adapted from Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004;117:77-88. Reprinted from Regulatory

27、Peptides, 117, Nielsen LL, et al, Pharmacology of exenatide (synthetic exendin-4): a potential therapeutic for improved glycaemic control of type 2 diabetes, 77-88, 2004, with permission from Elsevier for English use onl

28、y.,,DPP-4滅活位點,,H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S – NH2,H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R – NH2,艾塞那肽,人GLP-1,,,,,艾塞那肽的結構,天然GLP-1,艾塞那肽,,,,GLP-1具有多項生理作用,1

29、.Baggio LL et al. Gastroenterology. 2007;132(6):2131-2157.2.Nikolaidis LA et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005:289(6):H2401-H2408.,胃腸道,Muscle,↓ 葡萄糖生成,↑ 葡萄糖攝取和和貯存,↑ 胰島素分泌↓ 胰高血糖素分泌↑ 胰島素合成↑ β-細胞增殖↓ β細胞凋亡,胰島,肝,G

30、LP-1,脂肪組織,,肌肉,,,胰島素敏感性,30,艾塞那肽的氨基酸序列與人GLP-1氨基酸序列部分重疊。已證實艾塞那肽在體外可與已知的人GLP-1受體結合并激活該受體，通過cAMP和/或其他細胞內信號傳導通路的作用來增加葡萄糖依賴性的胰島素合成和體內胰腺B細胞的胰島素分泌。當血糖升高時，艾塞那肽促進B細胞釋放胰島素。在體內，艾塞那肽具有與GLP-1類似的抗高血糖作用。 葡萄糖依賴性胰島素分泌：僅在血糖升高時，艾塞那肽

31、可快速作用于胰島B細胞的葡萄糖應答機制，促使胰島素釋放。當血糖濃度降低和接近正常時，胰島素的分泌也隨之下降。 適應癥：本品用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，適用于二甲雙胍、磺脲類，以及二甲雙胍合用磺脲類，血糖仍控制不佳的患者。,艾塞那肽作用機制,31,GLP-1RA減重機制,,1 Holst JJ.Physiol Rev. 2007 Oct;87(4):1409-39.2 Beiroa D,et al. Dia

32、betes. 2014 Oct;63(10):3346-58.,GLP-1RA抑制食欲并減少胃排空，同時作用于iNKT細胞，增加白色脂肪棕色化和產熱，從而減少內臟脂肪，降低體重,3 2015 ADA-25OR,3,2,1,32,毒性研究： 遺傳毒性：在Ames細菌致突變試驗或中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗中，在有或沒有代謝活化時，艾塞那肽均無致突變或致畸性。艾塞那肽在小鼠體內微核實驗中，結果也呈陰性。

33、生殖毒性：在小鼠生殖學研究中，對雄性小鼠從交配前4周開始至整個交配期結束、雌性小鼠從交配前2周開始至交配再至妊娠7天，皮下注射劑量為6、68或760微克/公斤/天的艾塞那肽，在760微克/公斤/天劑量組，未觀察到對生殖的不良反應。根據AUC評估，該暴露量相當于人體最大推薦劑量（20微克/天）暴露量的390倍。 致癌性：在一項為期104周的小鼠致癌研究中，小鼠皮下注射18、70或250微克/公斤/天劑量的艾塞那肽，即使

34、在劑量高達250微克/公斤/天時，也未觀察到腫瘤發(fā)生。根據AUC計算，此全身暴露量相當于人體最大推薦劑量（20微克/天）暴露量的95倍。,33,藥代動力學： 吸收：2型糖尿病患者皮下注射艾塞那肽后2.1小時達到中位血漿峰濃度。皮下注射10ug艾塞那肽后，平均血漿峰濃度為211pg/ml，且總體平均藥時曲線下面積為1036pg*h/mL。5-10ug的治療劑量范圍內，艾塞那肽暴露量與劑量呈比例增加。而Cmax值的增加低于劑量增加

35、比例。 分布：單次皮下注射艾塞那肽，平均表觀分布容積為28.3L。 代謝和清除：非臨床研究已證實艾塞那肽經蛋白水解酶降解后，主要通過腎小球濾過清除。艾塞那肽在人體的平均表觀清除率為9.1L/h，平均終末半衰期為2.4小時。其藥代動力學特性不受劑量的影響。在大多數人中，給藥后約10小時仍可檢測到艾塞那肽。,34,藥物相互作用： 艾塞那肽延緩胃排空作用可減少口服藥物的吸收程度和速度。對正在口服需快速通過

36、胃腸道吸收藥物的患者，使用本品時應該謹慎。對療效依賴于閾濃度的口服藥物，如抗生素，建議患者在注射本品前至少1小時服用這些藥物。如果這些藥物需要與食物同服，應建議患者在本品注射的間隔與膳食或點心同時服用。 例：地高辛 降低Cmax 17%，Tmax延遲約2.5小時，但AUC（總體穩(wěn)態(tài)藥代動力學暴露量）無改變。 萊諾普利 穩(wěn)態(tài)Cmax或AUC無改變，穩(wěn)態(tài)Tmax延遲2

37、小時。,35,規(guī)格： 5ug劑量的刻度注射筆：0.25mg/ml，1.2ml/支，單次注射藥量5ug，內含60次注射的藥量 10ug劑量的刻度注射筆：0.25mg/ml，2.4ml/支，單次注射藥量10ug，內含60次注射的藥量。用法用量： 起始劑量為每次5ug，每日二次，早餐和晚餐前60分鐘內（或每天的2頓主餐前，給藥間隔大約6小時或更長），皮下注射。不應在餐后注射（因

38、為皮下注射艾塞那肽后2.1小時才能達到中位血漿峰濃度）。根據臨床應答，在治療1個月后劑量可增加至10ug，每日二次。每次給藥應在大腿、腹部或上臂皮下注射。,36,注意事項： 對于2型糖尿病患者本品不可替代胰島素，本品不適用于1型糖尿病患者或糖尿病酮癥酸中毒； 不推薦用于終末期腎臟疾病或嚴重腎功能不全（肌酐清除率<30ml）的患者； 不推薦用于嚴重胃腸道疾病患者；

39、 有罕見急性胰腺炎的自發(fā)報告，應告知患者急性胰腺炎的典型癥狀：持續(xù)且劇烈的腹痛。一旦疑似為胰腺炎，應停止使用艾塞那肽，如確診為胰腺炎，不推薦恢復使用艾塞那肽； 與磺脲類藥物聯用時，低血糖發(fā)生率升高，建議聯用時考慮減少磺脲類藥物的劑量。,37,g,38,GLP-1相關研究 基礎研究：GLP-1受體激動劑對胰島β細胞抗凋亡作用的分子機制研究 臨床研究：

40、（1） GLP-1受體激動劑艾塞那肽治療對2型糖尿病患者緩解期的影響 （2）GLP-1受體激動劑艾塞那肽對血壓正常2型糖尿病患者血壓的影響 （3）艾塞那肽對不同病程2型糖尿病患者治療影響的研究,39,艾塞那肽臨床研究解析（一）,GLP-1受體激動劑艾塞那肽治療對2型糖尿病患者緩解期的影響 ?,目的：探討艾塞那肽治療對2型糖尿病患者緩解期的影響。 方法：選擇

41、自2009年11月～2010年10月我院內分泌科收治的57例2型糖尿病患者為研究對象，按照病程、體重指數、空腹餐后C肽、血脂、原有治療方案一一配對分成艾塞那肽組（n=31）及對照組（n=26）。共治療3個月，每月隨訪一次，檢測血糖、HbA1C、C肽、胰島素，治療前與治療3月后行72小時動態(tài)血糖監(jiān)測、靜脈葡萄糖耐量試驗。對兩組進行分析比較研究，探討艾塞那肽治療對2型糖尿病患者緩解期的影響。 結果：1．艾塞那肽治療3月，16

42、.13%（n=5）的2型糖尿病患者出現緩解期，與對照組相比差異有統(tǒng)計學意義（P <0.05）；2．與治療前相比，空腹、餐后血糖、HbA1C下降，高血糖及低血糖所占時間比下降，差異有統(tǒng)計學意義（P <0.05）。 結論：艾塞那肽治療可促進2型糖尿病患者出現緩解期。,40,艾塞那肽臨床研究解析（二）GLP-1受體激動劑艾塞那肽對血壓正常2型糖尿病患者血壓的影響 ?,目的：探討GLP-1受體激動劑艾塞那肽對血壓

43、正常2型糖尿病患者血壓的影響及其機制。 方法：選擇自2009年11月～2010年10月我院內分泌科收治的57例無高血壓疾病的2型糖尿病患者為研究對象，病程在7年以內。按照病程、體重指數、空腹及餐后C肽、血脂、原有治療方案一一配對分成艾塞那肽治療組（n=31）及對照組（n=26）。每月隨訪一次，測量收縮壓及舒張壓、體重、腰圍、臀圍，檢測空腹餐后血糖、C肽等，對兩組進行比較，探討艾塞那肽治療對血壓正常2型糖尿病患者血壓的影響。

44、 結果：與治療前比較，2型糖尿病患者接受艾塞那肽治療后收縮壓在整個隨訪期間下降，而舒張壓在第二個月開始下降，差異有統(tǒng)計學意義（p <0.05）。結論：艾塞那肽可降低血壓正常的2型糖尿病患者的收縮壓及舒張壓。,41,目的：探討艾塞那肽對不同病程2型糖尿病患者的治療效果。 方法：將56例2型糖尿病患者按病程分為A、B組，A組 32例，病程1年以內。B組24例，病程1～7年。2組患者發(fā)生酮癥、空腹血糖大于13

45、.9 mmol·L-1時給予胰島素靜脈滴注，血糖下降至10 mmol·L-1以下時改為持續(xù)皮下注射胰島素強化治療，1～2周后改為胰島素多次皮下注射。待血糖穩(wěn)定后2組均加用艾塞那肽，第1個月5μg， bid皮下注射，1月后改為10 μg， bid，如果空腹血糖低于6 mmol·L-1，胰島素減2 U，共治療3個月。檢測肝腎功能、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血脂、72 h動態(tài)血糖監(jiān)測、靜脈葡萄糖耐量試驗。

46、 結果：治療3月后，A組體重、血壓明顯下降，治療前后差異有統(tǒng)計學意義（P0.05）。 結論：艾塞那肽治療可降低2型糖尿病患者體重、血壓，對短病程患者效果更明顯，并有望保護胰島B細胞功能、調節(jié)血脂。,艾塞那肽臨床研究解析（三）艾塞那肽對不同病程2型糖尿病患者治療影響的研究?,42,小結 2型糖尿病治療原則：早期診斷、早期治療，個體化治療；預防及延緩并發(fā)癥發(fā)生； 口服降糖藥物，尤