來曲唑后續(xù)強(qiáng)化治療

1、來曲唑后續(xù)強(qiáng)化輔助治療在乳腺癌中的應(yīng)用,李惠平 教授北醫(yī)三院,5年他莫昔芬輔助治療結(jié)束后，繼續(xù)來曲唑治療是否獲益？他莫昔芬輔助治療結(jié)束后長期停藥，重新開始來曲唑治療是否獲益？誰將會從后續(xù)強(qiáng)化治療中獲益更多？最佳的后續(xù)強(qiáng)化治療持續(xù)時(shí)間？,MA17試驗(yàn)可以回答的問題？,MA17試驗(yàn)可以回答的問題？,5年他莫昔芬輔助治療結(jié)束后，繼續(xù)來曲唑治療是否獲益？他莫昔芬輔助治療結(jié)束后長期停藥，重新開始來曲唑治療是否獲益？誰將會從后續(xù)強(qiáng)化治

2、療中獲益更多？最佳的后續(xù)強(qiáng)化治療持續(xù)時(shí)間？,NSABP B-14試驗(yàn)：延長他莫昔芬治療無益,Fisher et al. J Natl Cancer Inst. 2001;93:684-690.,TAM長期應(yīng)用子宮內(nèi)膜癌、缺血性心臟病和缺血性腦血管病發(fā)生率更高,,,,,,,,,,,,,,,,P=0.03,無病生存率,100,90,80,70,60,50,%,0,1,2,3,4,5,6,7,事件數(shù) 患者數(shù)安慰劑

3、 569 106他莫昔芬 583 137,,,,,,P=0.07,總生存率,死亡患者數(shù)3957,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,7,,,,,,,,82%,78%,94%,91%,,,100,90,80,70,60,50,%,,MA.17試驗(yàn)：試驗(yàn)設(shè)計(jì),主要終點(diǎn)：DFS次要終點(diǎn)：OS/安全性/生活質(zhì)量亞組研究：骨密度（BMD）/骨標(biāo)記物、血脂譜,,,隨機(jī)分組a,,他莫

4、昔芬,安慰劑 qdb,來曲唑 2.5 mg qda,近5年的輔助治療,5年后續(xù)輔助治療,,,,0-3個(gè)月,,,n=2575,n=2582,an=2575 (療效), 2154 (安全性); bn=2582 (療效), 2145 (安全性)Goss et al. N Engl J Med. 2003;349:1793; Goss et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1262.,確診乳腺癌 (N=51

5、57) 絕經(jīng)后ER+和/或PgR+ 任何淋巴結(jié)狀態(tài)ECOG PS：0-2在隨機(jī)分組時(shí)無復(fù)發(fā),,MA.17試驗(yàn)：早期和最終分析,早期分析1中位隨訪：27.5個(gè)月DFS： HR:0.61; P<0.001 OS：HR:0.76; P=0.25試驗(yàn)揭盲，安慰劑組可以接受來曲唑治療,最終分析2中位隨訪：30個(gè)月DFS：HR=0.58；P<0.001DDFS：HR=0.60；P<0.002OS:HR=0

6、.82；P=0.3,1.Goss et al. N Engl J Med. 2003;349:1793. 2.Goss et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1262.,,,,他莫昔芬N=5187,,5 年,,,,中位隨訪時(shí)間(月),,30月ITT分析,64月ITT分析,來曲唑 n=2593,,,2003年10月，MA17試驗(yàn)中期分析公布，文章公開發(fā)表在N Engl J Med上由于來曲唑的卓

7、越療IDMC要求試驗(yàn)提前揭盲，隨后2/3的安慰劑組患者換藥來曲唑治療,,,0-3 個(gè)月,R,Goss et al. J Clin Oncol. 2008;26:1948.,安慰劑 n=2594,MA17揭盲后ITT分析,來曲唑 (PLAC-LET) n=1579,來曲唑 n=2457,安慰劑 (PLAC) n=804,54月ITT分析,,,,27.5月

8、ITT分析,,,MA.17試驗(yàn)：54個(gè)月ITT分析,Update of Ingle et al. J Clin Oncol. 2006;24(18S):15s. Abstract 549.,HR=風(fēng)險(xiǎn)比； CI=可信區(qū)間; DFS=無病生存；DDFS=無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存；OS=總生存 ；CBC = 對側(cè)乳腺癌,盡管2/3的安慰劑組的患者轉(zhuǎn)為來曲唑治療，仍然可以看到初始來曲唑組的療效優(yōu)勢,MA.17試驗(yàn)：64個(gè)月ITT分析,a多變量分析；包括

9、所有因素的分層Cox回歸分析b包括試驗(yàn)分層因素（受體狀態(tài)、淋巴結(jié)狀態(tài)、之前接受的輔助化療）的分層時(shí)序檢驗(yàn)Ingle et al. Ann Oncol. 2008;19:877.,盡管2/3的安慰劑組的患者轉(zhuǎn)為來曲唑治療，仍然可以看到初始來曲唑組的療效優(yōu)勢,MA 17 ITT分析小結(jié),27.5個(gè)月的結(jié)果顯示來曲唑后續(xù)強(qiáng)化治療療效顯著，導(dǎo)致了試驗(yàn)的早期揭盲長期隨訪中，盡管安慰劑組有2/3的患者換用來曲唑，ITT分析中仍然顯示DFS

10、的優(yōu)勢因此，來曲唑后續(xù)強(qiáng)化治療對控制早期乳腺癌輔助治療5年后的復(fù)發(fā)至關(guān)重要，已被St Gallen和NCCN等指南推薦,,MA17試驗(yàn)可以回答的問題？,5年他莫昔芬輔助治療結(jié)束后，繼續(xù)來曲唑治療是否獲益？他莫昔芬輔助治療結(jié)束后長期停藥，重新開始來曲唑治療是否獲益？誰將會從后續(xù)強(qiáng)化治療中獲益更多？最佳的后續(xù)強(qiáng)化持續(xù)時(shí)間？,,他莫昔芬N=5187,,5 年,,,,中位隨訪時(shí)間(月),,30,64,來曲唑 n=2593,,,揭

11、盲,目的：在他莫昔芬治療后一段時(shí)間（1-7年）才開始來曲唑治療比較PLAC-LET vs PLAC的療效和安全性非隨機(jī)的探索性研究揭盲后的治療組的基線特征不同，但PLAC-LET組患者具有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。由于存在不平衡，因此在多變量分析中需要對主要變量進(jìn)行分析,,,0-3 個(gè)月,LEA 報(bào)告,R,Goss et al. J Clin Oncol. 2008;26:1948.,安慰劑 n=2594,MA.17試驗(yàn)：延遲后續(xù)輔助

12、治療— 試驗(yàn)設(shè)計(jì)和入組人群,來曲唑 (PLAC-LET) n=1579,來曲唑 n=2457,安慰劑 (PLAC) n=804,MA.17試驗(yàn)：延遲后續(xù)輔助治療— 療效結(jié)果a,P<0.0001,P=0.004,P<0.0001,P=0.004,DFS,DDFS,OS,CBC,a對基線特征不同的非隨機(jī)患者進(jìn)行探索性分析Goss et al. J

13、Clin Oncol. 2008;26:1948.,從原始隨機(jī)分組的時(shí)間開始進(jìn)行計(jì)算，排除在揭盲前死亡或者復(fù)發(fā)的患者,與安慰劑相比風(fēng)險(xiǎn)的降低程度(%),MA.17試驗(yàn)：延遲后續(xù)輔助治療— 結(jié)論,絕經(jīng)后激素依賴性乳腺癌患者在完成他莫昔芬治療后一段時(shí)間（1-7年）才開始接受來曲唑后續(xù)輔助治療，仍能獲得DFS、DDFS、OS的顯著改善，因此這類人群應(yīng)考慮接受這種治療方案的治療,Goss et al. J Clin Oncol. 2008;

14、26:1948.,MA17試驗(yàn)可以回答的問題？,5年他莫昔芬輔助治療結(jié)束后，繼續(xù)來曲唑治療是否獲益？他莫昔芬輔助治療結(jié)束后長期停藥，重新開始來曲唑治療是否獲益？誰將會從后續(xù)強(qiáng)化治療中獲益更多？最佳的后續(xù)強(qiáng)化持續(xù)時(shí)間？,后續(xù)強(qiáng)化治療中誰將獲益更多？,考慮因素淋巴結(jié)狀態(tài)初診時(shí)月經(jīng)狀態(tài),后續(xù)強(qiáng)化治療中誰將獲益更多？,考慮因素淋巴結(jié)狀態(tài)初診時(shí)月經(jīng)狀態(tài),MA17試驗(yàn)：30個(gè)月ITT分析,,*來曲唑的臨床獲益具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義. Upd

15、ate of Goss et al. J Clin Oncol. 2004;22(suppl):847. Goss et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1262.Dodwell.Cancer Treatment Reviews (2008) 34, 137– 144,OS：淋巴結(jié)陰性并未轉(zhuǎn)換為OS獲益，可能與這組人群預(yù)后較好，死亡事件少有關(guān),MA.17試驗(yàn)：延遲后續(xù)輔助治療— 按照淋巴結(jié)狀態(tài)進(jìn)行的

16、亞組分析,a在每一淋巴結(jié)亞組中，包括接受PLAC-LET治療的患者，以及接受PLAC治療的患者Update of Robert et al. J Clin Oncol. 2006;24(18S):15s. Abstract 550.,對于淋巴結(jié)陽性患者在這3個(gè)終點(diǎn)中均觀察到PLAC-LET vs PLAC相比的顯著改善；與總體結(jié)果相一致,考慮因素淋巴結(jié)狀態(tài) 淋巴結(jié)陽性和陰性均獲益，淋巴結(jié)陽性獲益更多初診時(shí)月經(jīng)狀態(tài),,后續(xù)

17、強(qiáng)化治療中誰將獲益更多？,考慮因素淋巴結(jié)狀態(tài)初診時(shí)月經(jīng)狀態(tài),,后續(xù)強(qiáng)化治療中誰將獲益更多？,MA.17試驗(yàn)：絕經(jīng)前婦女接受來曲唑后續(xù)強(qiáng)化治療(Goss, Abs #13),,他莫昔芬,~5 年輔助治療,5 年后續(xù)強(qiáng)化治療,來曲唑 2.5 mg qd (n=2582),安慰劑 qd (n=2586),,絕經(jīng)前 (n= 889)a) < 50 歲未絕經(jīng)，TAM治療開始時(shí)行雙側(cè)卵巢切除 b) < 50歲未絕經(jīng)，輔助化

18、療或TAM治療時(shí)出現(xiàn)閉經(jīng),診斷時(shí)月經(jīng)狀態(tài),絕經(jīng)后 (n= 4,277)a) >=50歲，診斷時(shí)已經(jīng)絕經(jīng)b) < 50歲閉經(jīng)，開始TAM治療時(shí)醫(yī)生判斷為絕經(jīng)后c) LH/FSH水平處于絕經(jīng)后水平,,,(n= 5,168),所有絕經(jīng)后患者,0-3個(gè)月,絕經(jīng)前患者更高危,8Goss, P et al. J Clin Oncol. 2008 Apr 20;26(12):1948-55,,,絕經(jīng)前、后婦女后續(xù)強(qiáng)化均獲

19、益，絕經(jīng)前婦女獲益更多,HR=0.25P<0.0001,HR=0.69P=0.0008,424,465,2157,2120,,,,,,,,,,,,,,,,75,80,85,90,95,100,,,,,絕經(jīng)前,絕經(jīng)后,來曲唑,安慰劑,% 無事件發(fā)生率 (4 年),絕經(jīng)前vs 絕經(jīng)后 HR=0.39 P=0.02,DFS,N =,10.1%,,,3.3%,,,,,4.8%,,2.5%,,,,,,2.8%,,HR=0.42

20、P=0.03,HR=0.65P=0.02,HR=0.36P=0.19,HR=0.85P=0.4,OS,DDFS,絕經(jīng)前,絕經(jīng)后,絕經(jīng)前,絕經(jīng)后,,,,,TAM輔助治療結(jié)束后1-6年，延遲后續(xù)強(qiáng)化治療仍然有效,絕經(jīng)前、后乳腺癌均獲益，絕經(jīng)前患者獲益更多,HR=0.39P=0.007,HR=0.36P=0.0003,HR=0.15P=0.02,HR=0.45P=0.03,HR=0.51P=0.53,HR=0.28P

21、顯著,290,135,1288,669,,,DFS,DDFS,OS,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,86,88,90,92,94,96,98,100,,,,,,,,,,,來曲唑,,安慰劑,,,% 無事件發(fā)生 (5年),絕經(jīng)前,絕經(jīng)后,絕經(jīng)前,絕經(jīng)后,絕經(jīng)前,絕經(jīng)后,N =,,8.2%,,3.0%,,5.9%,,2.2%,,0.8%,,5.1%,290,290,135,1288,1288,669,669,

22、135,后續(xù)強(qiáng)化治療中誰將獲益更多？,考慮因素淋巴結(jié)狀態(tài)初診時(shí)月經(jīng)狀態(tài) 絕經(jīng)前與絕經(jīng)后均獲益，絕經(jīng)前獲益更多,MA17試驗(yàn)可以回答的問題？,5年他莫昔芬輔助治療結(jié)束后，繼續(xù)來曲唑治療是否獲益？他莫昔芬輔助治療結(jié)束后長期停藥，繼續(xù)來曲唑治療是否獲益？誰將會從后續(xù)強(qiáng)化治療中獲益更多？最佳的后續(xù)強(qiáng)化持續(xù)時(shí)間？,MA.17R研究： AI治療的持續(xù)時(shí)間— 10年 vs 5年AI輔助治療,任何AI,安慰劑,來曲唑,按照之前是否

23、接受他莫昔芬治療進(jìn)行分層,他莫昔芬,,,5 年,5 年,0-2年,,3-5年,,5年AI,5年AI,5年AI,2年他莫昔芬,5年他莫昔芬,,,,,,,NSABP B-42試驗(yàn)：5年AI或者5年他莫昔芬序貫AI治療之后接受來曲唑 vs 安慰劑后續(xù)治療,Mamounas et al. Clin Breast Cancer. 2006;7:416.,ER+和/或PgR+的絕經(jīng)后婦女完成5年AI或者他莫昔芬-AI治療,組 1每天接受安慰劑治療

24、，5年,組2來曲唑2.5 mg/d，治療5年,分層：淋巴結(jié)陽性 vs 淋巴結(jié)陰性；他莫昔芬治療 vs 未治療；BMD T-評分 > -2.0 vs ≤ -2.0計(jì)劃入組患者數(shù)：3840主要終點(diǎn)：DFS開始：2006年8月,隨機(jī),MA17試驗(yàn)的臨床意義,MA17試驗(yàn)證實(shí)他莫昔芬5年輔助治療后，需要繼續(xù)來曲唑后續(xù)強(qiáng)化輔助治療5年即使TAM治療結(jié)束長期停藥后，重新開始來曲唑治療仍然獲益目前證據(jù)提示高?；颊撸馨徒Y(jié)陽性或初診時(shí)