如何正確使用硝酸酯類藥

1、如何正確使用硝酸酯類藥物---2014年硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用專家共識(shí),一、硝酸酯類藥物靜脈制劑的臨床應(yīng)用,作用機(jī)理：硝酸酯類藥物通過(guò)提供外源性一氧化氮(NO)分子而起到擴(kuò)張靜脈、小動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈作用。此外還可通過(guò)促進(jìn)合成前列環(huán)素(PGI2)、抑制血栓素 A2(TXA2)、增加血小板內(nèi)環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP)濃度，從而起到抗血小板聚集及阻斷血小板活性作用。通過(guò)抑制血管平滑肌增殖、延緩心室肥厚及心室腔擴(kuò)張，改善心室重構(gòu)。作用特點(diǎn)及適應(yīng)癥：起

2、效快、便于調(diào)節(jié)的特點(diǎn)，主要用于急性冠脈綜合征(ACS)、急性心衰或慢性心衰加重期、高血壓急癥、冠脈旁路移植術(shù)(CABG)圍手術(shù)期和經(jīng)皮冠脈造影或介入術(shù)中。,,（一）ACS：硝酸酯類藥物作為抗心肌缺血藥物用于 ACS（包括急性 ST 段抬高型心肌梗死、非ST 段抬高型心肌梗死以及不穩(wěn)定性心絞痛），是控制急性心肌缺血最常用的藥物之一。1．硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用改善急性心肌缺血的機(jī)制： 硝酸酯類藥物具有血管擴(kuò)張作用，通過(guò)減輕左室前負(fù)

3、荷，降低左室舒張末期容量，使心肌氧耗量下降；此外還具有擴(kuò)張外周動(dòng)脈作用，降低左室后負(fù)荷；擴(kuò)張冠脈的心外膜血管、病變區(qū)及非病變區(qū)的冠脈和側(cè)支血管，使血液易從心外膜向心內(nèi)膜缺血區(qū)流動(dòng)，從而增加缺血區(qū)的血流量。在臨床常用劑量范圍內(nèi)，不引起微動(dòng)脈擴(kuò)張，可避免“冠脈竊血”現(xiàn)象的發(fā)生。2．硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用在 ACS 治療中的定位： (1)改善缺血相關(guān)癥狀：硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用是改善和預(yù)防 ACS 患者心肌缺血相關(guān)癥狀的首選治療措施。,,

4、(2)縮小心肌梗死面積：硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用可通過(guò)改善心肌缺血，縮小急性心肌梗死面積，尤其是未進(jìn)行再灌注治療的患者。3．ACS 時(shí)應(yīng)用指征： ACS 起初發(fā)病 48h 內(nèi)為控制心肌缺血，或?yàn)榭刂坪喜⒋嬖诘母哐獕骸⑿乃バ枰掷m(xù)靜脈應(yīng)用硝酸酯。癥狀緩解后 12-24h 可停止靜脈用藥。,,4．ACS 時(shí)硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用注意事項(xiàng)： (1)處理好硝酸酯類藥物與其他抗心肌缺血藥物的關(guān)系：硝酸酯、β 受體阻滯劑及鈣拮抗劑是用于抗

5、心肌缺血的三大類藥物。硝酸酯類藥物與β-受體阻滯劑均為抗心肌缺血的首選藥物，ACS 時(shí)硝酸酯類藥物與 β-受體阻滯劑常聯(lián)合應(yīng)用，如合用出現(xiàn)低血壓等不能耐受情況時(shí)，應(yīng)優(yōu)先保留 β-受體阻滯劑，停用硝酸酯類藥物。因 β-受體阻滯劑既可改善缺血癥狀又可改善預(yù)后，而硝酸酯類藥物主要用于改善癥狀，尚無(wú)改善心血管預(yù)后的證據(jù)。如果已經(jīng)使用了 β-受體阻滯劑、硝酸酯類藥物，仍有心絞痛發(fā)作，或考慮為痙攣性心絞痛時(shí)可選用鈣拮抗劑。 (2)下壁、右室心

6、肌梗死時(shí)慎用硝酸酯類藥物： 下壁、右室心肌梗死患者常因右室功能障礙，而致左室舒張末期容量減少，出現(xiàn)低血壓，硝酸酯類藥物的血管擴(kuò)張作用易致左室前負(fù)荷進(jìn)一步下降，加重低血壓狀態(tài)，不宜使用。但如出現(xiàn)血壓升高伴心肌缺血相關(guān)癥狀或心衰時(shí)，在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下可應(yīng)用硝酸酯類藥物。,,（二）急性心衰或慢性心衰加重期： 血管擴(kuò)張劑常作為治療急性心衰或慢性心衰加重期的首選措施之一。1．硝酸酯類藥物改善心衰的作用機(jī)制： 硝酸酯類藥物通過(guò)

7、擴(kuò)張靜脈，降低心室舒張末期壓，降低前負(fù)荷；擴(kuò)張阻力血管，降低后負(fù)荷，被廣泛用于心衰的治療。研究顯示，對(duì)于心衰患者，持續(xù)靜脈滴注硝酸酯類藥物（硝酸甘油、硝酸異山梨酯），可持續(xù)穩(wěn)定降低肺動(dòng)脈舒張壓、肺動(dòng)脈平均壓，降低肺動(dòng)脈楔嵌壓，緩解肺淤血和肺水腫，顯著改善患者癥狀。,,2．硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用在心衰治療中的定位： 硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用于改善血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，緩解心衰相關(guān)癥狀，為急性心衰或慢性心衰加重期首選治療措施。硝酸酯類藥物

8、靜脈應(yīng)用后一旦血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)穩(wěn)定，應(yīng)轉(zhuǎn)向能夠改善心血管預(yù)后的β-受體阻滯劑、轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療以及基礎(chǔ)疾病本身的治療。如病情需要可輔以口服的硝酸酯類、利尿劑、洋地黃類藥物等改善血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)和癥狀的治療。3．應(yīng)用指征：ACS、缺血性心肌病、心肌?。〝U(kuò)張性、圍產(chǎn)期心肌病、酒精中毒性等）、瓣膜?。ㄒ园昴し戳鳛橹鞯模⒏哐獕旱群喜⒌募毙宰笮乃セ蚵孕乃ゼ毙约又仄?。硝酸酯類血管擴(kuò)張劑靜脈應(yīng)用主要用于左心衰或以左心衰為主的全心衰。,,4．硝酸酯類

9、藥物靜脈應(yīng)用于控制心衰時(shí)注意事項(xiàng) (1)硝酸酯類藥物與硝普鈉的選擇： 硝酸酯類藥物與硝普鈉作為血管擴(kuò)張劑均為控制急性左心衰的首選藥物之一。但不建議硝普鈉用于冠心病所致心衰。硝普鈉因擴(kuò)張微動(dòng)脈作用易導(dǎo)致冠脈“竊血”現(xiàn)象。缺血區(qū)心肌由于組織代謝的原因，微動(dòng)脈已經(jīng)出現(xiàn)擴(kuò)張，硝普鈉具有擴(kuò)張微動(dòng)脈作用，應(yīng)用后主要使非缺血區(qū)的微動(dòng)脈擴(kuò)張，由此造成冠脈血流流向非缺血區(qū)，形成冠脈“竊血”現(xiàn)象。而硝酸酯類藥物在臨床常用劑量范圍內(nèi)，無(wú)冠

10、脈“竊血”現(xiàn)象發(fā)生。 硝普鈉其他不良反應(yīng)：一項(xiàng)研究表明，急性心肌梗死患者應(yīng)用硝普鈉后導(dǎo)致病死率升高；此外硝普鈉還可產(chǎn)生羥自由基及過(guò)氧亞硝酸根而致脂質(zhì)過(guò)氧化，出現(xiàn)細(xì)胞水平的毒性作用；肝腎功能不全患者由于硝普鈉代謝及清除受到影響，易致氰化物蓄積。,,基于以上原因硝普鈉不宜用于冠心病、肝腎功能不全的心衰患者。由于硝普鈉良好的擴(kuò)張動(dòng)脈及靜脈作用，降壓作用明確，可用于高血壓伴急性左心衰的患者。硝酸酯類藥物主要用于冠心病合并心衰的患者

11、。此外，由于硝酸酯類藥物對(duì)動(dòng)脈血壓影響相對(duì)小，可適用于不伴有血壓升高的心衰患者，如擴(kuò)張性心肌病等。(2)注意事項(xiàng)：對(duì)于嚴(yán)重二尖瓣狹窄、肥厚性梗阻性心肌病、限制性心肌病、心包填塞等心室充盈受限的疾病、重度主動(dòng)脈瓣狹窄以及以右心衰為主的心衰發(fā)作，硝酸酯類血管擴(kuò)張劑易致低血壓，應(yīng)慎用。,,（三）高血壓急癥： 高血壓急癥是指血壓明顯升高(≥180/120 mmHg)伴靶器官損害（如高血壓腦病、心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、肺水腫、

12、子癇、卒中、主動(dòng)脈夾層）的一組臨床綜合征。靜脈硝酸酯類藥物常用于 ACS、心衰合并血壓升高的高血壓急癥。 研究顯示，靜脈給予硝酸甘油、硝酸異山梨酯在高血壓急癥中降壓起效迅速、療效明確。但硝酸酯類藥物擴(kuò)張外周動(dòng)脈的作用相對(duì)較弱，呈劑量依賴性，且存在個(gè)體差異，故需要監(jiān)測(cè)血壓，逐漸調(diào)整劑量，直至達(dá)到目標(biāo)血壓。對(duì)于 ACS、心衰合并高血壓者較為適宜。 硝酸酯類藥物可引起顱內(nèi)壓升高，降低腦組織灌注壓，不

13、建議用于出血性或缺血性卒中伴高血壓患者。對(duì)于其他非 ACS 相關(guān)的高血壓急癥，應(yīng)優(yōu)先使用指南推薦的其他降壓藥物。,二、硝酸酯類藥物不同的靜脈制劑,（一）合理劑型：硝酸酯類靜脈制劑的合理劑型應(yīng)具備如下特點(diǎn)： 迅速起效并達(dá)到穩(wěn)態(tài)；不易引起心動(dòng)過(guò)速；不易引起低血壓；半衰期較短，方便調(diào)節(jié)。硝酸甘油及硝酸異山梨酯靜脈制劑具有上述特征，為合理劑型。靜脈制劑包括：硝酸甘油、硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯3種。,,5-單硝酸異山梨酯特點(diǎn)

14、： 口服無(wú)肝臟首關(guān)清除效應(yīng)，口服生物利用度 100%。靜脈滴注的起效、達(dá)峰和達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)間明顯遲于同等劑量的口服制劑，靜脈推注雖可明顯加快起效時(shí)間，但可造成血流動(dòng)力學(xué)的急劇變化和難以預(yù)計(jì)的后期藥物蓄積效應(yīng)。目前的研究顯示，5-單硝酸異山梨酯靜脈制劑起效緩慢，藥物作用滯后，不利于劑量的調(diào)節(jié)。連續(xù)靜脈給藥需近24h 才能達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度；血藥濃度不斷升高，有潛在藥物蓄積和產(chǎn)生低血壓的危險(xiǎn)；半衰期長(zhǎng)，一旦產(chǎn)生副作用，很難通過(guò)調(diào)整劑量來(lái)改善。因

15、此，從藥代動(dòng)力學(xué)及用藥經(jīng)濟(jì)學(xué)角度 5-單硝酸異山梨酯靜脈劑型缺乏合理性，應(yīng)予以擯棄。歐美國(guó)家亦無(wú)該劑型。,三、硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用劑量及方法,（一）硝酸酯類藥物初始應(yīng)用： 應(yīng)注意詢問(wèn)患者以前是否應(yīng)用過(guò)硝酸酯類藥物，有否不能耐受或不良反應(yīng)等情況。如無(wú)禁忌證，低劑量起始逐漸滴定至癥狀緩解或達(dá)到“血壓效應(yīng)”?！把獕盒?yīng)”是指正常血壓者用藥后血壓較基線下降 10%，高血壓者用藥后血壓較基線下降 30%，但收縮壓不能低于90 mmHg

16、。應(yīng)用過(guò)程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血壓及心率，尤其是初次使用硝酸酯類藥物者，避免出現(xiàn)明顯低血壓。,,（二）硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用劑量 1．硝酸甘油：起始劑量 5～10μg/min，每 3-5 分鐘以 5～10μg/min 的步距遞增劑量，劑量上限一般不超過(guò) 200μg/min。硝酸甘油注射劑經(jīng)導(dǎo)管冠脈內(nèi)注射，常用劑量為200μg/次。若冠脈痙攣持續(xù)存在，可以持續(xù)靜脈滴注。 2．硝酸異山梨酯：初始劑量 1～2mg/h，根據(jù)個(gè)體需要每 5～

17、l5 分鐘以 1mg/h 的步距調(diào)整劑量，劑量上限一般不超過(guò) 8～10mg/h。硝酸異山梨酯經(jīng)導(dǎo)管冠脈內(nèi)注射劑量為2mg/次。 對(duì)于心衰伴有血壓升高者，靜脈硝酸酯類藥物劑量一般較大。大多數(shù)患者在上述劑量范圍內(nèi)可以緩解癥狀。個(gè)別患者可能需要更大劑量的硝酸酯類藥物。文獻(xiàn)報(bào)道硝酸甘油最大劑量可用至 640μg/min，硝酸異山梨酯最大用至 50mg/h。緊急時(shí)，為迅速改善血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，有報(bào)道可以靜脈推注硝酸異山梨酯 1～2mg/次，

18、繼之持續(xù)靜脈滴注。,,（三）靜脈用藥持續(xù)時(shí)間： 硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用目的是為了迅速控制心肌缺血、穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)、改善癥狀，一旦病情穩(wěn)定，應(yīng)逐漸減少靜脈用量，過(guò)渡至口服藥物控制?？刂菩募∪毖獣r(shí)，一般在病情穩(wěn)定后 12～24h 逐漸停用?？刂菩乃r(shí)，一般在病情穩(wěn)定后 24～48h 逐漸停用。在減量或停止靜脈用藥后病情反復(fù)，常需重新靜脈用藥，同時(shí)調(diào)整口服用藥，直至病情穩(wěn)定。用于控制血壓時(shí)，一旦血壓控制達(dá)到靶目標(biāo)，口服藥物已經(jīng)起效

19、時(shí)，即可停用靜脈藥物，轉(zhuǎn)為口服藥物進(jìn)一步控制血壓。（四）停止靜脈用藥： 靜脈用藥時(shí)間越長(zhǎng)、劑量越大，停止靜脈用藥時(shí)應(yīng)逐漸減少劑量，避免出現(xiàn)癥狀反跳。一般硝酸甘油減量至 5μg/min、硝酸異山梨酯減量至 1mg/h 時(shí)可停用。,四、硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用相關(guān)問(wèn)題,（一）正確處理藥物療效與耐藥性的關(guān)系 任何硝酸酯類制劑連續(xù)應(yīng)用 48～72h 后，均可產(chǎn)生耐藥，而經(jīng)過(guò)一個(gè)短的停藥期(24h)后，耐藥迅速消失。

20、 有研究表明，靜脈硝酸甘油較硝酸異山梨酯更易產(chǎn)生耐藥性。另外一項(xiàng)研究顯示，持續(xù)靜脈輸注硝酸異山梨酯產(chǎn)生耐藥性時(shí)，通過(guò)追加劑量仍可達(dá)到藥物療效。,,在 ACS、急性心衰或慢性心衰加重期、高血壓急癥等病情不穩(wěn)定時(shí)，應(yīng)該關(guān)注靜脈硝酸酯類藥物有益的治療作用，不應(yīng)過(guò)度擔(dān)心耐藥性的問(wèn)題而過(guò)早停藥導(dǎo)致病情反復(fù)。當(dāng)確系病情需要較長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用靜脈硝酸酯類藥物時(shí)，可通過(guò)聯(lián)合用藥（如 β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、利尿劑等）和/或增加硝酸酯劑

21、量等措施減少耐藥性；同時(shí)應(yīng)聯(lián)合藥物及非藥物手段積極治療基礎(chǔ)疾病，最終達(dá)到穩(wěn)定病情的目的。一旦病情穩(wěn)定，應(yīng)盡早停用靜脈用藥，以減少耐藥性以及長(zhǎng)期靜脈輸注對(duì)內(nèi)皮功能等的不良影響。病情不穩(wěn)定時(shí)，應(yīng)主要考慮藥物的有益治療作用，可持續(xù)靜脈用藥。病情穩(wěn)定時(shí)，應(yīng)避免耐藥性的問(wèn)題，盡早停用靜脈用藥，過(guò)渡至口服間歇給藥（24h 內(nèi)至少保證 6h 無(wú)藥期）。,,（二）避免過(guò)度應(yīng)用及應(yīng)用不足： 硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用既要避免過(guò)度應(yīng)用又要避免應(yīng)用不足

22、。 過(guò)度應(yīng)用表現(xiàn)在對(duì)于ACS 患者心肌缺血已控制穩(wěn)定，但仍長(zhǎng)期持續(xù)小劑量靜脈應(yīng)用硝酸酯類藥物；對(duì)于胸悶、胸痛病因待定的患者長(zhǎng)期應(yīng)用靜脈硝酸酯，在不能除外 ACS 的初期，可以使用硝酸酯類藥物，一旦經(jīng)過(guò)檢查除外 ACS，應(yīng)盡早停用。 應(yīng)用不足表現(xiàn)在使用初始劑量后，癥狀尚未緩解，不積極調(diào)整劑量，盲目使用低劑量維持；對(duì)于病情尚未穩(wěn)定的患者，因擔(dān)心耐藥性，而過(guò)早停用靜脈用藥或因采用間斷靜脈用藥方法，導(dǎo)致病情反復(fù)。,,

23、（三）藥物的聯(lián)合應(yīng)用及相互作用：1．硝酸酯類藥物與磷酸二酯酶抑制劑： 硝酸酯類藥物不宜與 5 型磷酸二酯酶抑制劑如西地那非、他達(dá)那非、伐地那非合用。已有報(bào)道兩者合用導(dǎo)致血壓明顯降低，誘發(fā)嚴(yán)重心血管事件。但硝酸酯類藥物能否與 3 型磷酸二酯酶抑制劑如米力農(nóng)、氨力農(nóng)合用，目前尚未有研究評(píng)價(jià)。2．靜脈應(yīng)用硝酸酯類藥物與肝素的相互作用： 有報(bào)道硝酸甘油靜脈制劑與普通肝素合用時(shí)通過(guò)藥物相互作用降低了肝素的抗凝作

24、用，而硝酸異山梨酯靜脈制劑與肝素合用未見(jiàn)明顯相互作用。提示，靜脈硝酸甘油與肝素合用時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)，及時(shí)調(diào)整肝素劑量。,,（四）靜脈應(yīng)用硝酸酯類藥物的不良反應(yīng)：1．頭痛：是硝酸酯類最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，呈劑量和時(shí)間依賴性。劑量較大及初始應(yīng)用時(shí)較易出現(xiàn)，與血管擴(kuò)張作用相關(guān)。減少劑量或隨著應(yīng)用時(shí)間延長(zhǎng)，大多數(shù)患者癥狀可緩解。2．低血壓：尤其是血容量不足時(shí)易出現(xiàn)。監(jiān)測(cè)血壓，注意調(diào)整劑量，嚴(yán)重低血壓(收縮壓＜90mmHg)或血容量不足時(shí)應(yīng)避免使用硝

25、酸酯類藥物。3．眼壓升高：原發(fā)性閉角型青光眼未經(jīng)手術(shù)治療者，應(yīng)避免使用硝酸酯類藥物；如果不得不用，則需密切監(jiān)測(cè)眼壓及眼部的癥狀。對(duì)于已經(jīng)手術(shù)治療的閉角型青光眼，或藥物控制良好的開(kāi)角型青光眼患者，則可以使用，注意監(jiān)測(cè)眼壓及癥狀。4．顱內(nèi)壓升高：不建議用于出血性或缺血性卒中急性期，以及其他原因所致的顱內(nèi)壓高患者。5．心率加快：可引起反射性心率增快。當(dāng)心率＞110 次/min 時(shí)，應(yīng)慎用。6．高鐵血紅蛋白水平升高：長(zhǎng)期大劑量使用可致高

26、鐵血紅蛋白水平升高。重度貧血患者慎用。,小結(jié),1．硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用是心血管急重癥領(lǐng)域的重要治療手段之一。2．硝酸酯類藥物具有劑量依賴性的擴(kuò)張靜脈、小動(dòng)脈的作用以及擴(kuò)張冠脈作用。3．臨床適應(yīng)證：ACS、急性心衰/慢性心衰加重期、高血壓急癥、CABG 圍手術(shù)期和/或冠脈造影及介入術(shù)中應(yīng)用。4．硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用：低劑量起始，逐漸調(diào)整劑量至癥狀、體征改善或達(dá)到血壓效應(yīng)。既要避免應(yīng)用不足也要避免應(yīng)用過(guò)度；既要考慮療效也要考慮耐受性。