最新中國藥品臨床試驗管理規(guī)范

1、藥品臨床試驗管理規(guī)范-GCP,在中國 游 凱中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)北京協(xié)和醫(yī)院,中國對藥品臨床研究有關(guān)的管理法規(guī),«藥品管理法»，1964年人大通過 «新藥審批辦法»，1985年衛(wèi)生部頒發(fā)«新生物制品審批辦法»幾十個與新藥臨床研究有關(guān)的審批、監(jiān)督管理補充規(guī)定與文件、通知等，1985-1998陸續(xù)發(fā)布«藥品臨床試驗

2、管理規(guī)范»，1998年衛(wèi)生部頒發(fā)1998 SDA組建后，相繼修訂、制定了多個涉及臨床研究審批、監(jiān)督管理的規(guī)定«新藥（西藥）臨床研究指導(dǎo)原則»,藥品臨床研究審批管理體系及有關(guān)法規(guī),藥品臨床研究管理范疇及規(guī)章,新藥審批辦法 新藥系指我國未生產(chǎn)過的藥品，已生產(chǎn)的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應(yīng)癥或制成新的復(fù)方制劑的，也按新藥管理仿制藥品審批辦法 仿制藥品系指國家已批準(zhǔn)正式生產(chǎn)、并收載于國

3、家藥品標(biāo)準(zhǔn)的品種（試行標(biāo)準(zhǔn)及受國家行政保護的品種除外）進口藥品管理辦法 進口藥系指在國外合法生產(chǎn)上市并申請在中國注冊、銷售、使用的藥品,新藥評價程序,評價新藥最主要的要求是：療效和安全性 一般分二階段：臨床前研究 -化學(xué)、藥學(xué)研究：藥品理化性質(zhì)、制劑學(xué)、處方篩選 -臨床前動物藥理學(xué)（主要藥效學(xué)、一般藥理學(xué)）研究、毒理學(xué)研究、藥動學(xué)研究臨床研究（臨床試驗）,新藥的臨床研究,新藥臨床研究包括：臨床試驗和生物等效性試

4、驗新藥臨床試驗分為I、II、III、IV期I 期- 人體安全性評價試驗（耐受性試驗，藥物代謝動力學(xué)試驗），提供給藥方案II期- 隨機、雙盲、對照臨床試驗。對新藥有效性及安全性做出初步評價，確定劑量III期- 擴大的臨床試驗。進一步評價有效性及安全性IV 期- 新藥上市后監(jiān)測。在廣泛臨床應(yīng)用條件下考察療效和不良反應(yīng),,,,,,,,,,,,,新藥,藥學(xué)、藥理、毒理等資料,,,省市藥品監(jiān)督管理局,,國家藥品監(jiān)督管理局注冊司,,

5、,,,國家藥品臨床研究基地,批準(zhǔn)臨床,初審,,,省市藥品審評委員會,復(fù)審,,,國家藥品審評中心,,臨床評價I 、II、III期,,,國家藥品監(jiān)督管理局,省市藥品監(jiān)督管理局,,初審,,,省市藥品審評委員會,復(fù)審,,,國家藥品審評中心,,藥品評價中心,,批準(zhǔn)試生產(chǎn),國家藥品臨床研究基地,,IV期臨床試驗,,,,,,國家藥品監(jiān)督管理局,,上市,批準(zhǔn)生產(chǎn),,藥物研制到上市的主要過程,新藥臨床試驗的地位,是藥品開發(fā)過程中的一個重要階段其結(jié)果是

6、藥品注冊上市的主要依據(jù)也為藥品上市后 的臨床應(yīng)用提供經(jīng)驗和指導(dǎo)依據(jù)有關(guān)的規(guī)定，在中國進行新藥臨床試驗必須向 SDA申報，經(jīng)審核批準(zhǔn)，取得«新藥臨床研究批件»后方可進行,新藥研究的管理規(guī)范,GMP 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GLP 藥物非臨床研究管理規(guī)范GCP 藥品臨床試驗管理規(guī)范,GCP歷史—發(fā)展三個時期,GCP逐步形成早期— 60年代GCP規(guī)范化、法制化形成期—70，80年代GCP國際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)

7、逐步形成期—90年代 - WHO GCP（1993） - ICH（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use ） 人用藥物注冊技術(shù)國際協(xié)調(diào)會議 --3方（美國、歐洲、日本）6機構(gòu)（藥品管理當(dāng)局、制藥工業(yè)協(xié)會

8、）對各國有關(guān)的現(xiàn)存差異進行協(xié)調(diào) --90年發(fā)起，91，93，95，97年共 4次會議逐步制訂各方面的標(biāo)準(zhǔn)和指導(dǎo)原則,中國GCP歷史,1986-1992 收集資料1993 其他國家GCP譯成中文（FDA指導(dǎo)原則；WHO、歐共體、日本、法國、挪威、加拿大、澳大利亞、韓國----GCP）1994 準(zhǔn)備會議和研討會1995 設(shè)立起草小組，多方面征求意見，討論，修改；亦參考ICH-GCP1998

9、 衛(wèi)生部發(fā)布«藥品臨床試驗管理規(guī)范»1999 SDA修訂發(fā)布«藥品臨床試驗管理規(guī)范»,中國GCP指導(dǎo)思想,符合國際GCP基本精神（倫理道德性與科學(xué)性）符合中國的藥品管理法律、法規(guī)基本與國際接軌，為國際上所認(rèn)可經(jīng)過努力基本上在國內(nèi)可以施行,中國GCP與其他國家不同處,在中國進行新藥臨床試驗必須申報 SDA，經(jīng)審核批準(zhǔn)，取得«新藥臨床研究批件»后方可進行負(fù)責(zé)

10、與承擔(dān)臨床試驗的單位必須是SDA確定的臨床研究基地，申辦者可從中選擇，但須經(jīng)SDA核準(zhǔn)中國GCP包括：13章，66條，3個附件,實施GCP現(xiàn)階段要求,一類新藥必須按GCP要求進行臨床試驗其他各類新藥，亦應(yīng)按GCP要求進行有條件單位應(yīng)建立相應(yīng)的機構(gòu)、管理制度，對人員培訓(xùn)，專業(yè)技術(shù)準(zhǔn)備臨床藥理基地應(yīng)擬定人員培訓(xùn)計劃，制定、完善SOP，逐步達(dá)到要求,GCP (Good Clinical Practice)藥品臨床試驗管理規(guī)范(1),

11、定 義是臨床試驗全過程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，包括設(shè)計、組織、實施、監(jiān)查、稽核、記錄、分析，報告,GCP (Good Clinical Practice)藥品臨床試驗管理規(guī)范(2),內(nèi) 容 規(guī)定了臨床試驗有關(guān)各方的職責(zé)和相互關(guān)系，包括新藥申辦者（研制單位），臨床研究人員，受試者，藥品管理當(dāng)局。,GCP (Good Clinical Practice)藥品臨床試驗管理規(guī)范(3),

12、目 的保證臨床試驗過程規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠使受試者的安全和權(quán)益得到尊重和保護。,G C P 原 則 ( 1 ),科學(xué)上完整 ? 正確記錄、處理、儲存試驗信息 ? 有保證試驗各方面質(zhì)量的系統(tǒng)化的 標(biāo)準(zhǔn)試驗操作規(guī)程（SOP） ? 有適用于在人體的前瞻性干預(yù)試驗 或?qū)嶒炑芯?G C P 原 則 (2),倫理上正確（符合赫爾辛基宣言）

13、 ? 受試者的安全放在第一位 ? 確保負(fù)責(zé)研究醫(yī)生及臨床藥理 研究人員的資格 ? 確保知情同意,G C P 原 則 (3),法律上 ?根據(jù)中華人民共和國《藥品管理法》， 參照國際公認(rèn)原則 ? 遵照

14、國家藥品監(jiān)督管理局頒布的有關(guān)法規(guī)行事 ? 研究者及申辦者遵守協(xié)議,G C P 內(nèi) 容 提 要 (1),GCP引言及原則臨床試驗的方案設(shè)計及病例觀察表臨床試驗的質(zhì)量保證 數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計倫理委員會與知情同意書,G C P 內(nèi) 容 提 要 (2),研究者及申辦者任務(wù)監(jiān)查員、稽查員、視察員的職責(zé)及工作過程臨床試驗資料存檔,啟動臨床試驗前要求的文件(1),SDA 關(guān)于«新藥臨床研究批件»試驗用藥的藥檢

15、證明研究者手冊(有關(guān)試驗藥物)試驗設(shè)計方案書(已簽署的)病歷報告表(CRF)知情同意書申辦者、研究者、負(fù)責(zé)單位與參加單位關(guān)于臨床試驗的合同財務(wù)規(guī)定,啟動臨床試驗前要求的文件(2),倫理委員會同意臨床試驗的書面文件倫理委員會成員名單、地址研究人員簡歷及有關(guān)文件方案中有關(guān)試驗室與測試的參考值范圍試驗室操作的質(zhì)控證明試驗藥品標(biāo)簽設(shè)盲與破盲程序(盲法試驗)總隨機表,倫 理 委 員 會,參加新藥臨床試驗醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)應(yīng)成立：

16、 倫理委員會（Ethics Committee, EC）或 稱 獨立倫理委員會（Independent Ethics Committee, IEC ）在美國，建立機構(gòu)審查委員會（Institutional Review Board, IRB）ICH 對IEC 或IRB 同等認(rèn)可,倫 理 委 員 會 組 成,≥5名，包括：熟悉法規(guī)人員有專業(yè)人員及從事非醫(yī)藥相關(guān)專業(yè)工作人員，至少一人有研究單位以外人員，至少一人

17、應(yīng)有男女委員,倫理委員會,其組成和工作應(yīng)是獨立的，不受任何參與試驗者的影響。要有非醫(yī)藥專業(yè)人員和兩性參加以赫爾辛基宣言為指導(dǎo)原則，并受中國有關(guān)法律、法規(guī)的約束臨床試驗開始前：審議試驗方案試驗方案的審查意見，應(yīng)在討論后，投票作出決定 委員中參與臨床試驗者不投票；需要時可邀請非委員專家出席，但不參與投票,倫理委員會,應(yīng)建立工作程序，所有會議及其決議均應(yīng)有書面記錄，并附出席會議委員名單，其專業(yè)情況及簽名倫理委員會意見可以是

18、：（1）同意 （2）作必要的修改后同意 （3）不同意 （4）終止或暫停先前已批準(zhǔn)的試驗從保障受試者權(quán)益角度審閱如下各點1.研究者的資格，經(jīng)驗，是否有充分時間參加審議中的臨床試驗，人員配備及設(shè)備條件等是否符合試驗要求,倫理委員會,2.試驗方案是否適當(dāng)，包括：研究目的 ，受試者及其他人員可能遭受的風(fēng)險和受益，試驗設(shè)計的科學(xué)效性3.受試者入選方法，向受試者或其家屬或監(jiān)護人或法定代理人提有關(guān)本試驗的信息資料是否完整易懂4.受

19、試者因參加臨床試驗而受損害或發(fā)生死亡時如何給予治療或補償以及相應(yīng)的保險措施5.對試驗方案提出修正意見是否接受6.對進行中的臨床試驗是否定期審查對受試者風(fēng)險的程度,知 情 同 意 書,必須充分和仔細(xì)地解釋有關(guān)試驗情況以獲得受試者同意，并記錄在案同意書由受試者及研究者簽字并署明日期無能力作出個人同意的兒童、嚴(yán)重精神病患者，或殘廢人應(yīng)由受試者合法代表簽名、及日期向受試者介紹： 臨床試驗研究性質(zhì) 本臨床試驗的方

20、案、步驟、及可能被分配在不同組別 受試者的預(yù)期受益，可能有的風(fēng)險，不便及副作用,知 情 同 意 書,此病的其他治療方法有充分考慮時間，以決定是否自愿參加有權(quán)隨時退出，不會遭到歧視或報復(fù)病人參加試驗及試驗中資料是保密的申辦者或主管當(dāng)局有權(quán)查閱受試者資料如發(fā)生與試驗有關(guān)的非正常損害時，可獲得的適當(dāng)治療和保險賠付補償聯(lián)系的研究者的姓名，地址，24小時電話號碼,臨 床 試 驗 設(shè) 方 案 內(nèi) 容（1）,題目、立題理由、目的、

21、和背景申辦者及試驗者的單位、姓名、資格、 地址和電話試驗類型（隨機、設(shè)盲或開放）試驗設(shè)計（平行、交叉）試驗設(shè)盲法（雙盲、單 盲）隨機方法和步驟,臨 床 試 驗 方 案 內(nèi) 容（2）,受試對象：入選標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo)準(zhǔn)，選擇 受試者的步驟，受試對象的分組、分層 及分配的方法和時間根據(jù)統(tǒng)計學(xué)原理計算的所需最少病例數(shù),臨 床 試 驗 方 案 內(nèi) 容（３）,制定的試驗藥及對照藥的給藥途徑，劑 量，次數(shù)，療程及合并用藥臨床試驗室檢查及藥代

22、動力學(xué)分析的檢 查項目及次數(shù) 隨訪步驟,臨 床 試 驗 方 案 內(nèi) 容（４）,中止、撤除或結(jié)束臨床試驗的標(biāo)準(zhǔn)或規(guī)定療效評定標(biāo)準(zhǔn)受試對象的編碼表、治療記錄表、隨機數(shù)字表，及/或病例報告表的保存手續(xù),臨 床 試 驗 方 案 內(nèi) 容（５）,不良反應(yīng)的記錄和報告方法，處理并發(fā)癥措施試驗密碼的建立，保存，緊急情況下破盲及破盲方法的規(guī)定評價試驗結(jié)果采用的方法（如統(tǒng)計方法 ）和從總結(jié)報告中剔除病例的方法,研 究 者 任 務(wù)提交倫理委員會的

23、文件(1),藥管部門批件 藥檢部門質(zhì)檢報告國內(nèi)外此類藥的臨床資料臨床前資料簡介：藥學(xué)、藥理、藥效、毒理、藥代本試驗藥物背景材料綜述,研 究 者 任 務(wù)提交倫理委員會的文件(2),臨床試驗設(shè)計方案 ? 病例登記表方案修正報告 ? 知情同意書 參加工作人員姓名、職稱、專業(yè)履歷,申 辦 者,負(fù)責(zé)發(fā)起、申請、組織、資助和監(jiān)察一項臨床試驗通常為一制藥公司，也可以是其他組織或機構(gòu)；申辦

24、者若為一外國機構(gòu)，必須有一個在中國具有法人資格的代表按中國法律履行規(guī)定責(zé)任按有關(guān)規(guī)定向SDA遞交臨床試驗申請申辦者可委托合同研究組織（CRO）執(zhí)行臨床試驗中的某些工作和任務(wù),申 辦 者 職 責(zé) 提供研究者手冊,向研究者提供試驗藥的化學(xué)、藥學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)和臨床（包括以前和正在 進行的試驗）資料和數(shù)據(jù),申 辦 者 職 責(zé)藥品供應(yīng)和處理,提供合格的實驗用藥品，有充分特征、正確編碼和標(biāo)簽藥品適當(dāng)包裝，按試驗要求，符合盲法要求

25、藥品用批號或系列號加以保存建立藥品安全掌握、儲藏和應(yīng)用系統(tǒng),申 辦 者 職 責(zé)共同研究嚴(yán)重不良事件,采取必要措施，保證試驗者安全與研究者一起，迅速研究所有嚴(yán)重不良事件及時向藥管部門報告也向涉及同一藥物臨床試驗的其他研究者通報不良事件,申 辦 者 職 責(zé),對發(fā)生與試驗有關(guān)的損害或死亡的受試者提供保險，承擔(dān) 治療經(jīng)濟補償向研究者提供法律上、經(jīng)濟上擔(dān)保（醫(yī)療事故所致者除外）,監(jiān) 查 員,由申辦者指派的人員 其職責(zé)是查對臨床

26、試驗的正確性，并報告臨床研究的進展。,監(jiān) 查 員,由申辦者任命，為研究者所接受，為申辦者與臨床研究者間的主要聯(lián)系人應(yīng)有適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)、藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)學(xué)歷，經(jīng)過適當(dāng)訓(xùn)練 熟悉該藥品的臨床前和臨床方面的信息 ，臨床試驗方案及其相關(guān)的文件,監(jiān) 查 員 任 務(wù) (1),監(jiān)查臨床試驗的進行與進展，以保證按照方案、GCP執(zhí)行試驗前、中、后訪視試驗點和研究者要求所有數(shù)據(jù)的記錄與報告正確完整所有受試者在參加試驗取得知情同意書

27、每次訪視后作書面報告遞送申辦者,監(jiān) 查 員 任 務(wù) (2),試驗前所在試驗點已具備適當(dāng)條件，包 括人員配備與訓(xùn)練，并熟悉試驗方案中 的要求，各種與試驗有關(guān)的檢查與實驗 室設(shè)備齊全并工作良好,監(jiān) 查 員 任 務(wù) (3),所有病例記錄表填寫正確，與原始觀察一致試驗前有足夠的受試者所有錯誤或遺漏均已改正或注明，經(jīng)研究簽名和注明日期,監(jiān) 查 員 任 務(wù) (4),核實試驗用藥品的處理是按照藥品法規(guī) 進行供應(yīng)、儲藏、散發(fā)和回收，并適當(dāng) 記錄，證

28、明此過程是安全適當(dāng)?shù)摹f(xié)助研究者進行必須的通知，申請，向 申辦者報告試驗數(shù)據(jù)和結(jié)果,不 良 反 應(yīng) (1),不良事件：在給予藥品后病人或受試者發(fā)生的任何醫(yī)學(xué)不幸事件，無需與該治療有因果關(guān)系。藥物不良反應(yīng)： 在正常應(yīng)用規(guī)定劑量的藥品過程中產(chǎn)生的非所要求的不良反應(yīng)。,不 良 反 應(yīng) (2),在臨床試驗中，由于過量、濫用，依賴 性和與其他藥品相互作用對病人造成的 損害，應(yīng)視為藥物不良反應(yīng)。嚴(yán)重不良事件：指臨床試驗過程中發(fā)生死亡，需住院治

29、療，延長住院時間，傷殘，影響工作能力或危及生命等事件，不論與藥品作用有無關(guān)系。,臨 床 試 驗 藥 品 的 管 理 (1),臨床試驗藥品的處置 A.接受藥品：安全儲存 B.受試者使用：消費記錄 C.退回或毀壞剩余藥品 應(yīng) A+B=C,臨 床 試 驗 藥 品 的 管 理 (2),保證用藥的依從性 病人做服藥日記

30、 復(fù)診時檢查剩余的藥品或用過的空瓶 測定血藥濃度,質(zhì) 量 保 證 (1),臨床試驗中所有觀察結(jié)果和發(fā)現(xiàn)都應(yīng)加以核實 確保數(shù)據(jù)可靠，確保各項結(jié)論是從原始數(shù)據(jù)推導(dǎo)而來在數(shù)據(jù)處理每一階段必須采用質(zhì)量控制 ，以保證數(shù)據(jù)可靠，并已正確處理,質(zhì) 量 保 證 (2),申辦者委托稽查人員對臨床試驗進行系統(tǒng)性檢查，以判定執(zhí)行是否符合試驗方案；報告的數(shù)據(jù)是否與試驗點內(nèi)的記錄一致，即病例記錄表內(nèi)報告或記錄

31、的數(shù)據(jù)是否與病案或其他原始記錄中所述相同，稽查應(yīng)由不直接涉及該臨床試驗的人員執(zhí)行,質(zhì) 量 保 證 (3),有關(guān)的各種文件均應(yīng)接受申辦者或藥品監(jiān)督管理部門的審核臨床試驗的承擔(dān)單位，醫(yī)療機構(gòu)，實驗室有確認(rèn)證書 ，所有資料（包括病案）及文件均應(yīng)接受藥品監(jiān)管部門的視察,質(zhì) 量 保 證 (4),藥品監(jiān)督管理部門對臨床試驗的視察，包括對研究者在實施試驗方案中已承擔(dān)任務(wù)與申辦者遞呈給藥品監(jiān)督管理部門的報告的查對、比較。視察可以常規(guī)地

32、，隨機地或為特殊理由而進行。,多中心試驗,指多位研究者按同一方案，在不同地點、單位同時進行的臨床試驗，同期開始和結(jié)束優(yōu)點：可較短時間內(nèi)有較多受試者參與，涵蓋面較大，結(jié)論可信度較大；有較多研究者參與，有助于提高設(shè)計、實施、結(jié)果解釋水平主要研究者為總負(fù)責(zé)，并作為各中心間的協(xié)調(diào)研究者,多中心試驗,方案設(shè)計須考慮多中心特殊性，由各參加單位的主要研究者共同討論后確定，倫理委員會通過試驗開始、中期組織研究者會議統(tǒng)一方案培訓(xùn)參加試驗的研究者；

33、同期開始、進行；各中心試驗樣本量應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)要求；相同程序管理藥品評價方法標(biāo)準(zhǔn)化，實驗室方法有統(tǒng)一的質(zhì)量控制數(shù)據(jù)資料集中管理與分析；建傳遞、查詢程序加強監(jiān)察員職能，人數(shù)視需要而定,檔 案 管 理 需 交 資 料 (1),藥品監(jiān)督管理部門批件藥檢部門質(zhì)檢報告臨床前資料：藥學(xué)、藥理、藥效、毒理、藥代、國內(nèi)外此藥臨床資料的簡介試驗藥物背景材料；突出安全性內(nèi)容,檔 案 管 理 需 交 資 料 (2),設(shè)計方案