心肌缺血和缺血再灌注損傷

1、心肌缺血和缺血/再灌注損傷,朱妙章,缺血 是指單位時(shí)間內(nèi)的冠脈血流量減少，供給組織的氧量也減少，缺血必定存在缺氧，表明缺血缺氧兩者在概念上并不完全等同，在后果上也有一定的區(qū)別。心肌缺血比單純性心肌缺氧（無(wú)血流障礙）要嚴(yán)重，因?yàn)榍罢叱巳毖醯挠绊懼?，缺血組織也不能獲得足夠的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，又不能及時(shí)清除各種代謝各種代謝產(chǎn)物帶來(lái)的有害影響。,冠心病基本的生理過(guò)程是心肌缺血，故又稱為缺血性心臟病。,心肌缺血的原因,1.冠脈流量絕對(duì)不足1)冠狀動(dòng)

2、脈阻塞 冠狀動(dòng)脈粥硬化是引起冠脈阻塞最常見(jiàn)的原因。風(fēng)濕性及細(xì)菌性心內(nèi)膜炎脫落的附壁血栓引起的冠狀動(dòng)脈栓塞，冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜增生和纖維化以及冠狀動(dòng)脈血管瘤等，也可成為冠脈供血不足的原因。2)冠狀動(dòng)脈痙攣 冠狀動(dòng)脈痙攣（CAS）是指各種原因引起的節(jié)段性或彌漫性的、可逆的冠狀動(dòng)脈平滑肌層的痙攣性收縮。,自主神經(jīng)功能紊亂,交感神經(jīng)興奮和CA分泌的增多，通過(guò)其正性變力、變時(shí)作用使心肌耗量增加，心肌代謝增強(qiáng)，雖通過(guò)腺苷等代謝產(chǎn)物擴(kuò)張冠脈，使冠脈血流

3、量和供氧量增加，但耗氧的增加大于供氧的增加，此外，交感神經(jīng)和CA還能使心內(nèi)膜層血流轉(zhuǎn)向心外膜層，促進(jìn)冠脈內(nèi)血小板聚集與血栓形成，CA類能促進(jìn)糖原分解及糖酵解，使乳酸堆積，激活甘油三酯酯酶，使游離脂肪酸堆積，引起酸中毒。,,強(qiáng)烈的精神應(yīng)激可使心室纖顫的閾值降低，誘發(fā)心室纖顫，在早晨及上午易發(fā)生心肌缺血，可能與此時(shí)體內(nèi)CA及腎上腺皮質(zhì)酮分泌處于高峰，導(dǎo)致心肌耗氧量增加和冠脈痙攣。交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)的興奮是導(dǎo)致CAS的原因之一。在冠脈痙攣時(shí)

4、，交感和副交感活動(dòng)均亢進(jìn)，兩者平衡失調(diào)。副交感神經(jīng)興奮時(shí)有CA釋放，這是解釋副交感神經(jīng)興奮引起冠脈痙攣的原因之一。,內(nèi)皮細(xì)胞功能的異常 ACh可使動(dòng)脈舒張，舒張程度與ACh濃度成正比；但若剝離了內(nèi)膜，ACh呈現(xiàn)完全相反的作用，冠脈特別是大冠脈在正常時(shí)和病理情況下對(duì)神經(jīng)和體液刺激的反應(yīng)不同。麥角新堿是誘發(fā)冠脈痙攣的最有力物質(zhì)。但麥角新堿并不引起正常的冠脈痙攣，它可使病變和狹窄的冠脈痙攣，且有劑量依賴性。擴(kuò)張正常犬胃引起大冠脈舒張

5、；但狹窄冠脈時(shí)，擴(kuò)張胃卻引起冠脈收縮。正常情況下，TXA2與PGI2保持動(dòng)態(tài)平衡，粥樣硬化和損傷的血管，其內(nèi)皮細(xì)胞受損，PGI2減少，而TXA2生成增多，導(dǎo)致血小板聚集和血管收縮。,其它因素 劇烈運(yùn)動(dòng)、過(guò)度呼吸、體位變化、飽餐、寒冷刺激、過(guò)量飲酒等，可引起冠脈痙攣。,冠脈血流量減少的生理與病理因素 如心動(dòng)過(guò)速主動(dòng)脈粥樣硬化，主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全等。2.冠脈血流量的相對(duì)不足 供氧降低或耗氧增加高原、高空或通風(fēng)不良的礦井，吸入氧減少；肺通氣

6、或肺換氣功能障礙可致血氧含量降低，紅細(xì)胞數(shù)量和血紅蛋白含量減少，或血紅蛋白變性，使血液攜氧能力和血氧含量降低；另外，氧化磷酸化受抑制或脫耦聯(lián)，都可引起組織細(xì)胞利用氧能力減弱。,缺血對(duì)心肌的影響,1.心肌收縮能力的降低 引起收縮性減弱的機(jī)制是（1）心肌收縮成分破壞（2）心肌能量供應(yīng)不足 Ca2+的轉(zhuǎn)運(yùn)或是粗、細(xì)肌絲的滑行均要消耗ATP，物質(zhì)的氧化產(chǎn)能過(guò)程受阻，ATP和磷酸肌酸生成減少。（3）肌漿網(wǎng)提取Ca2+的能力下降 （4）

7、酸中毒 一方面通過(guò)H+、Ca2+競(jìng)爭(zhēng)與肌鈣蛋白的結(jié)合，使Ca2+與肌鈣蛋白結(jié)合減少，影響興奮—收縮耦聯(lián)，另一方面通過(guò)抑制糖酵解酶的活性，使ATP生成進(jìn)一步減少。,2.心肌舒張功能降低,心肌缺血、ATP減少，鈣泵不能使心肌胞漿內(nèi)鈣離子有效清除，部分鈣離子仍然與肌鈣蛋白處于結(jié)合狀態(tài)；正常心室收縮時(shí)，肌動(dòng)球蛋白與ATP結(jié)合后，肌動(dòng)蛋白即與肌球蛋白分離，從而導(dǎo)致心室舒張，ATP不足使肌動(dòng)-肌球蛋白復(fù)合體不能解離（仍處于結(jié)合狀態(tài)），心肌在收縮

8、后不能充分松弛，而仍然處于一定程度的收縮狀態(tài)，結(jié)果心臟的充盈受到影響。,,足夠的冠脈灌流量是促進(jìn)心室舒張的有利因素，當(dāng)冠脈灌流不足時(shí)，使心室舒張受限。心肌缺血時(shí)心肌發(fā)生水腫、壞死及纖維化，使心肌順應(yīng)性降低，心臟舒張受限。,3.血流動(dòng)力學(xué)的改變 冠脈狹窄處血流阻力增大，狹窄遠(yuǎn)端血管的壓力下降，有效灌注壓下降，發(fā)生湍流。,4.心肌電生理的變化 （1）靜息電位(RP)降低，傳導(dǎo)速度減慢（2）室顫閾降低（3）ATP敏感的的K+通道（K

9、ATP）開(kāi)放 K離子外流引起動(dòng)作電位時(shí)程（APD）和有效不應(yīng)期（ERP）縮短，改善供氧與耗氧的平衡。,,（4）對(duì)缺血、高鉀敏感性的變化 在正常心臟的內(nèi)膜、中層和外膜心肌細(xì)胞的動(dòng)作電位形態(tài)、時(shí)程不同，并對(duì)生理、病理和藥物反應(yīng)也存在差異，這種現(xiàn)象稱之為電生理異質(zhì)性。在缺血時(shí)心內(nèi)、外膜心肌的反應(yīng)性不同，外膜心肌的APD縮短較內(nèi)膜明顯，而正常情況下，心外膜心肌的IK和Ito密度大，復(fù)極時(shí)K+外流大，心外膜的APD短于心內(nèi)膜，心肌缺血使心肌內(nèi)

10、外膜的APD差值加大，導(dǎo)致室壁的復(fù)極離散度增大（復(fù)極過(guò)程不均一），在缺血條件下，因外膜心肌細(xì)胞的Tto明顯增大。,且KATP開(kāi)放早，外膜心肌細(xì)胞的KATP在缺血2-5min時(shí)激活，M細(xì)胞在缺血5-15min激活，內(nèi)膜心肌細(xì)胞在缺血30min時(shí)激活，激活的幅度也是外膜心肌細(xì)胞最大，缺血狀態(tài)下，三層心肌細(xì)胞的KATP開(kāi)放時(shí)間和程度的差異是構(gòu)成APD異質(zhì)性的原因之一。外膜的KATP開(kāi)放早、幅度大，引起K+外流加快，使心肌復(fù)極化加快和APD更為

11、縮短，又M細(xì)胞的IK較內(nèi)外膜顯著減小，增加心室跨壁的復(fù)極離散度，促進(jìn)跨壁折返的形成和心律失常的發(fā)生。因此，缺血時(shí)離子電流的變化是心室肌跨壁離散度增大的原因。,5. 血小板功能和血液流變學(xué)的變化 血液流經(jīng)冠脈狹窄處，橫截面積小，血流速度快，因血流速度和橫截面積成反比，而在狹窄遠(yuǎn)端的血流速度減慢，易形成渦流，血小板流向血管壁的邊緣，增加血小板的粘著與聚集性，TXA2也增加，易形成血栓，血栓形成使局部血液中血小板數(shù)量和纖維蛋白量減少，可使

12、脾收縮釋放血小板，肝代償性合成纖維蛋白。血小板的粘著和聚集，堵塞狹窄部位，釋放TXA2收縮血管，使冠脈阻力增加，當(dāng)血栓阻塞冠脈的分支時(shí)，可造成心肌梗死或心源性猝死。,,6. 缺血對(duì)心肌代謝的影響 心肌缺血后導(dǎo)致心肌內(nèi)氧張力下降，使脂肪酸、葡萄糖、丙酮酸、乳酸的氧化代謝嚴(yán)重受阻。缺氧使線粒體內(nèi)呼吸鏈的運(yùn)轉(zhuǎn)減慢甚至停止，氧化磷酸化過(guò)程減弱，ATP生成減少。糖酵解增強(qiáng)后,乳酸和CO2堆積在心肌中引起酸中毒。心肌缺血不但使脂肪酸β氧化受阻，

13、能量生成減少，而且各種對(duì)心肌有損害作用的物質(zhì)（游離脂肪酸、脂酰CoA、肉毒堿CoA等）也增多。心肌缺血代謝紊亂最主要的變化是高能磷酸化合物生成明顯減少，代謝產(chǎn)物在心肌中堆積。,7. 心肌形態(tài)學(xué)的改變1）可逆性改變 ① 線粒體： ATP減少，基質(zhì)顆粒減少或消失；嵴仍保存完整；② 肌膜：鈉鉀泵活性下降，③ 肌纖維：肌節(jié)呈高度攣縮狀改變，胞漿內(nèi)糖原顆粒明顯減少，脂滴相對(duì)增加。2）不可逆性改變 ① 線粒體腫脹，出現(xiàn)無(wú)定形致密顆粒。② 肌膜微

14、小缺損；③ 肌纖維呈波浪狀，肌原纖維出現(xiàn)收縮帶。,8. 心肌缺血的分布和演變 （1） 心內(nèi)膜易發(fā)生缺血 心內(nèi)膜下心肌更易發(fā)生缺血，不可逆性改變先從心內(nèi)膜下開(kāi)始，逐漸向心外膜側(cè)擴(kuò)展。（2）改善缺血區(qū)的血供是關(guān)鍵 缺血區(qū)是一個(gè)“易變區(qū)”。（3）側(cè)支循環(huán)的建立和發(fā)展 缺血區(qū)由于心肌缺血、缺氧和代謝產(chǎn)物以及擴(kuò)血管活性物質(zhì)的作用，使缺血區(qū)血管擴(kuò)張，從而造成缺血區(qū)壓力明顯低于周圍區(qū)壓力，,,這樣就可使血液經(jīng)過(guò)側(cè)支循環(huán)流入缺血區(qū)，這是缺血心肌底

15、自身調(diào)節(jié)。有些擴(kuò)血管藥物在離體血管中有作用，但用到整體后，缺血區(qū)血液供應(yīng)未能增加，甚至比用藥前減少，這種現(xiàn)象稱為“心肌竊血”。原因是缺血區(qū)的動(dòng)脈已在腺苷作用下強(qiáng)烈的擴(kuò)張，此時(shí)再用擴(kuò)張冠脈的藥物也難以奏效；而非缺血區(qū)域內(nèi)沒(méi)有腺苷堆積，故發(fā)生擴(kuò)冠作用的藥效，所以血液更多地流向非缺血區(qū)域，似乎是“竊”走了缺血區(qū)域的血液。,（4）原來(lái)供血冠狀動(dòng)脈再通 供應(yīng)梗塞區(qū)的冠狀動(dòng)脈血管由于血栓自溶，或給予溶血栓藥物，或血管痙攣解除，可使原血管再通。應(yīng)該

16、指出，原阻塞的血管即使恢復(fù)了血液供應(yīng)，也遠(yuǎn)非正常供血。這是因?yàn)椋孩?病變管腔仍存在病理性狹窄，一旦心肌組織需氧量增加時(shí)，仍會(huì)使受損的心肌細(xì)胞因缺血、缺氧而壞死。② 在管腔病變處易再次形成血栓或出血而發(fā)生阻塞。③ 在管腔病變平滑肌增厚，內(nèi)皮細(xì)胞受損傷，故對(duì)任何局部或全身性刺激，都可使處于嚴(yán)重狹窄的冠脈發(fā)生痙攣或收縮，造成出血、血栓形成而再次發(fā)生梗塞。④ 氧從未梗塞區(qū)向缺血區(qū)彌散。,（三）缺血心肌的損傷機(jī)制,1.能量缺乏 缺血心肌ATP含量

17、在正常的35%以上時(shí)，缺血性損傷是可逆的，而ATP含量如降至正常的20%，鈣泵功能障礙，使胞漿游離鈣濃度增加形成鈣超載，ATP不足也可使細(xì)胞膜上的鈉泵功能減弱，大量鈉離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)引起心肌細(xì)胞水腫。,,2.鈣超載 （1） ATP合成減少 離子泵的功能減弱，可導(dǎo)致[Ca2+]i增加。Ca2+泵不能將胞漿內(nèi)的Ca2+主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外和肌漿網(wǎng)內(nèi)；Na+-K+泵功能減弱，細(xì)胞內(nèi)Na+增加，此時(shí)Na+既可通過(guò)線粒體膜上的Na+-Ca2+交換，使C

18、a2+從線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)到胞漿，又可以通過(guò)細(xì)胞膜上的Na+-Ca2+交換，使細(xì)胞外的Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致[Ca2+]i增加，形成鈣超載。（2）Na+-H+交換增加 有減輕酸中毒的作用，細(xì)胞內(nèi)Na+濃度升高，又激活Na+-Ca2+交換，導(dǎo)致Ca 2+超載。（3）兒茶酚胺增多 通過(guò)α和β受體引起Ca2+內(nèi)流增加，,,3. 自由基生成增多 4. 酸中毒引起的心肌損害 5. 細(xì)胞膜通透性增加,（四）心肌缺血防治的原則,1. 改善

19、供血，減少氧耗 采用PTCA、溶栓、激光消斑、藥物解除冠脈痙攣等治療手段以改善缺血心肌的血供。 減弱心肌收縮力、減慢心率、減輕心臟前、后負(fù)荷的措施均能降低心肌耗氧量,,2. 補(bǔ)充能量來(lái)源，改善心肌代謝 采取措施增加能量來(lái)源，如補(bǔ)充糖酵解底物和ATP等，極化液（葡萄糖，胰島素和KCl等)可顯著改善心肌代謝，同時(shí)對(duì)恢復(fù)膜電位有好處。此外，透明質(zhì)酸酶可加速營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)向缺血區(qū)轉(zhuǎn)運(yùn)和促進(jìn)有害代謝產(chǎn)物排出，糖皮質(zhì)激素可穩(wěn)定細(xì)胞膜及溶酶體膜，

20、減輕細(xì)胞水腫，改善缺血區(qū)氧和能源物質(zhì)的供應(yīng)，因此，對(duì)缺血心肌也有一定的保護(hù)作用,,3. 輸注堿性液體, 糾正酸中毒4. 鈣拮抗劑和自由基清除劑的應(yīng)用,二、 心肌缺血/再灌注損傷,（一） IRI的影響因素（二）IRI對(duì)心肌的影響 1.心肌超微結(jié)構(gòu)的變化 質(zhì)膜破壞、肌原纖維結(jié)構(gòu)破壞（出現(xiàn)嚴(yán)重收縮帶或肌絲斷裂、溶解）、線粒體損傷，既破壞膜磷脂也破壞蛋白質(zhì)大分子及肌原纖維。受損最嚴(yán)重的是生物膜結(jié)構(gòu)，細(xì)胞膜、線粒體膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜等被氧化而

21、變性，通透性增大、離子分布和運(yùn)轉(zhuǎn)異常，尤其是鈣離子大量流入細(xì)胞內(nèi)。細(xì)胞內(nèi)一些酶可以通過(guò)膜而漏到細(xì)胞間隙，進(jìn)而經(jīng)淋巴和靜脈到血液中。,,2．心肌能量代謝的變化 ATP含量在缺血時(shí)明顯下降，再灌注后ATP含量雖恢復(fù)都非常緩慢，由于ATP合成的前身物質(zhì)（腺苷、肌苷、次黃嘌呤等）的含量減少，再灌注時(shí)從局部沖走這些物質(zhì)。冠狀動(dòng)靜脈氧差減小，與缺血/再灌注時(shí)心肌細(xì)胞線粒體受損有關(guān)。線粒體富含磷脂，又是再灌注時(shí)產(chǎn)生自由基的場(chǎng)所，因此，極易引起脂質(zhì)過(guò)

22、氧化造成線粒體的功能障礙。,3. 心功能的變化 （1） 心肌收縮、舒張功能的降低 再灌注時(shí)靜止張力增高，表現(xiàn)為心室舒張末期壓力（VFDP）增大；發(fā)展張力降低，表現(xiàn)為心室收縮峰壓（VPSP）降低，心室內(nèi)壓±dp/dtmax均降低。（2）再灌注性心律失常（reperfusion arrhythmia, RPA) 包括室性期前收縮、陣發(fā)性室速及室顫等。心律失常發(fā)生的時(shí)間在松解結(jié)扎后（即再灌注）早期多見(jiàn)。阻斷犬冠狀動(dòng)脈后15～45

23、min再灌注，心律失常的發(fā)生率最高，缺血時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，其發(fā)生率降低。,,RPA發(fā)生基本條件是再灌注區(qū)必須存在功能上可以恢復(fù)的心肌細(xì)胞,這種心肌細(xì)胞存在越多，心律失常的發(fā)生率越高；其次，與再灌的速度、壓力等有關(guān)，犬突然再灌注時(shí)室顫發(fā)生率為75%，實(shí)施緩慢再灌注，室顫的發(fā)生率為16.7%，溶栓治療屬于緩慢再灌注，其RPA發(fā)生率要低些。另外，還與缺血心肌的數(shù)量、缺血程度等有關(guān)，缺血程度重、缺血心肌多，RPA的發(fā)生率高。,（三）IRI的發(fā)生機(jī)制,缺

24、血與再灌注損傷是兩個(gè)不同的病理生理過(guò)程，同時(shí)二者又密切相關(guān)。 1. 能量代謝障礙 心肌缺血時(shí)由于ATP減少，心肌細(xì)胞維持正常膜二側(cè)離子濃度差的能力減弱（Na+泵、Ca2+泵功能下降），這為再灌后發(fā)生心肌水腫和鈣超載奠定了基礎(chǔ)。缺血時(shí)ATP大量分解的產(chǎn)物腺苷、肌苷、次黃嘌呤在再灌時(shí)被洗脫，使心肌失去再ATP合成的物質(zhì)基礎(chǔ)，因此，心肌ATP含量在再灌后一段時(shí)間內(nèi)不能很快回升到正常水平，再灌注20min，ATP明顯回升，但只接近正常的一

25、半。再灌注24小時(shí)，仍維持在低水平上，只有在再灌注4天后，ATP和總腺苷酸才近于恢復(fù)，但仍低于非缺血區(qū)。另外，線粒體功能受損也是高能磷酸化合物減少的原因。因此，能量代謝障礙是IRI發(fā)生心功能下降的原因之一。,,2. 自由基的的種類、生成與作用 氧自由基的常見(jiàn)形式是：超氧化物陰離子（O-）、羥自由基（OH·）、過(guò)氧化氫（H2O2）、單線態(tài)分子氧（1O2）以及其他含氧的自由基，如脂質(zhì)過(guò)氧化物（ROOH）等（表1）。正常機(jī)體內(nèi)，氧自

26、由基是生理上必需的物質(zhì)，如合成ATP和前列腺素、中性粒白細(xì)胞殺滅細(xì)菌、酸性粒細(xì)胞殺滅寄生蟲(chóng)等過(guò)程，都必需有氧自由基。通常氧自由基在體內(nèi)的生成與清除保持著動(dòng)態(tài)平衡，而且氧自由基在體內(nèi)存在時(shí)間甚短（半衰期僅萬(wàn)分之幾秒）。氧自由基的化學(xué)性極強(qiáng)，反應(yīng)劇烈，過(guò)量產(chǎn)生對(duì)機(jī)體造成極大危害，已知許多疾病都與氧自由基量過(guò)多有關(guān)系。,表1 常見(jiàn)的氧自由基,過(guò)氧亞硝酸根（ONOO.—） NO是精氨酸在一氧化氮合酶（nitric oxide synthase

27、, NOS)的催化下產(chǎn)生的。單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞中的NOS是誘導(dǎo)型的NOS（iNOS), iNOS的活性不需Ca2+和鈣調(diào)蛋白的參與，而結(jié)構(gòu)型NOS（cNOS)的活性需Ca2+和鈣調(diào)蛋白的存在，cNOS催化生成的NO沒(méi)有iNOS多，催化作用時(shí)間也短，而缺血/再灌注損 傷時(shí)，白細(xì)胞被激活后iNOS的活性增強(qiáng)，可大量產(chǎn)生NO.,,NO有一個(gè)不配對(duì)電子，故實(shí)質(zhì)上是一種氣體自由基。它能與氧自由基反應(yīng)，產(chǎn)生多種毒性代謝產(chǎn)物。如NO與O2反應(yīng)產(chǎn)

28、生一種氧化性更強(qiáng)的自由基，即過(guò)氧亞硝酸根（peroxynitrite, ONOO—)，ONOO-很穩(wěn)定，能擴(kuò)散到鄰近細(xì)胞造成強(qiáng)烈的細(xì)胞損傷。ONOO—在生理pH條件下易于質(zhì)子化生成過(guò)氧亞硝酸（peroxynitrous acid,ONOOH)，它不穩(wěn)定，能釋放出OH·和NO2或經(jīng)歷分子內(nèi)的重排產(chǎn)生NO3。,（1）缺血/再灌注時(shí)自由基生成增多的機(jī)制,1)黃嘌呤氧化酶的形成增多 Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)激活Ca2+依賴性蛋白水解酶，使

29、XD大量轉(zhuǎn)變?yōu)閄O；黃嘌呤氧化酶再催化次黃嘌呤并進(jìn)而轉(zhuǎn)變?yōu)槟蛩岬膬刹椒磻?yīng)中，都同時(shí)以分子氧為電子接受體，從而產(chǎn)生大量的O2和H2O2，使用XO的抑制劑（別嘌呤醇），可使缺血/再灌注損傷的發(fā)生率降低。,,2)中性粒細(xì)胞 中性粒細(xì)胞被激活時(shí)，氧耗量顯著增加，所產(chǎn)生的氧自由基也顯著增加。內(nèi)皮細(xì)胞釋放的氧自由基作用于細(xì)胞膜后，產(chǎn)生一些具有化學(xué)趨化作用的代謝產(chǎn)物，例如白三烯（LT），使局部白細(xì)胞增多，粘附后的中性粒細(xì)胞也變成了氧自由基的另一個(gè)重要

30、來(lái)源。,ATP合成↓→鈣泵活性↓→細(xì)胞內(nèi)Ca2+↑→Ca2+依賴性蛋白水解酶激活 ↓ ADP 黃嘌呤脫氫酶(XD) 黃嘌呤氧化酶（XO） ↓ AMP→腺嘌呤核苷→次黃嘌呤核苷→次黃嘌呤

31、 O2 黃嘌呤+ O+H2O2

32、 O2 尿酸+ O+H2O2,,缺血,,,再灌注,,,,,,黃嘌呤氧化酶源氧自由基的生成,,,3）線粒體 Ca2+進(jìn)入線粒體內(nèi)，使含

33、MnSOD減少和活性降低，同時(shí)線粒體內(nèi)的過(guò)氧化氫酶和過(guò)氧化物酶活性下降，導(dǎo)致不斷增多的O2和過(guò)氧化物進(jìn)一步反應(yīng)生成活性更強(qiáng)的羥自由基，羥自由基可損傷DNA。此外，缺氧時(shí)Ca2+進(jìn)入線粒體增多，使線粒體功能受損，細(xì)胞色素氧化酶系統(tǒng)功能失調(diào)，以致進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的氧，經(jīng)單電子還原而形成的氧自由基增多。,,4）兒茶酚胺的增加 交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)分泌大量?jī)翰璺影罚瑑翰璺影芬环矫婢哂兄匾牡拇鷥斪饔?，過(guò)多的兒茶酚胺特別是它的氧化產(chǎn)物，往往又成為對(duì)機(jī)

34、體的有害因素。兒茶酚胺的氧化能產(chǎn)生具有細(xì)胞毒性的氧自由基。,5） 體內(nèi)清除自由基能力下降 抗氧化物的作用機(jī)制有二：一是直接提供電子，以確保氧自由基還原；二是機(jī)體增強(qiáng)抗氧化酶的活性，以有效地消除或抵御氧自由基的破壞作用。后者包括酶類和非酶類。屬于酶類的主要有三種：超氧化物歧化酶（SOD）、過(guò)氧化氫酶（CAT）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-PX）。SOD多存在于細(xì)胞的線粒體內(nèi)，作用是將氧自由基歧化，把氧自由基的一半轉(zhuǎn)變成H2O，另一半轉(zhuǎn)變成

35、O2，從而就清除了氧自由基。,,以后發(fā)現(xiàn)SOD中含有不同金屬元素，主要有4種：Zn、Cu、Mn、Fe，如Cu、ZnSOD在肝臟和紅細(xì)胞最多。CAT是血紅蛋白酶類之一，作用是分解H2O2，并將其清除之。GSH是最為重要的代謝中的自由基清除劑，包括含硒和不含硒兩類，也分解H2O2，并使脂質(zhì)過(guò)氧化物還原為H2O和無(wú)害的羥基化合物。因此，SOD歧化體內(nèi)的O，先使之成為H2O2，這是第一線防御作用，進(jìn)而由CAT、GSH再分解H2O2和ROOH，這

36、是第二線防御作用。,,非酶類抗氧化劑有維生素E、維生素C、輔酶Q、還原型谷胱甘肽（GSH）、葡萄糖、含硫氨基酸和不飽和脂肪酸等，在缺血/再灌注損傷時(shí)，體內(nèi)抗氧化酶類及抗氧化劑被大量消耗，使自由基的清除不足，最終造成自由基增多。,（2） 自由基在缺血/再灌注損傷中的作用,1）脂質(zhì)過(guò)氧化增強(qiáng)損傷生物膜 改變膜的結(jié)構(gòu)，降低膜的流動(dòng)性，使膜受體、膜蛋白酶、離子通道和膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能障礙，從而導(dǎo)致膜的通透性增加，酶活性降低等。2) 引起細(xì)胞內(nèi)Ca2

37、+超載 使膜的液態(tài)性和流動(dòng)性減弱，通透性增強(qiáng)，細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流；Na+泵活性降低，使細(xì)胞內(nèi)Na+升高，Na+-Ca2+交換增強(qiáng)，使胞內(nèi)Ca2+增多。鈣泵活性降低，肌漿中過(guò)多的Ca2+不能泵出。 3) 誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)產(chǎn)生,3. 鈣超載（鈣超負(fù)荷）,（1） Ca2+進(jìn)出細(xì)胞的機(jī)制 1）Ca2+進(jìn)入胞液的途徑 ① 質(zhì)膜鈣通道 質(zhì)膜鈣通道有電壓依賴性Ca2+通道性（voltage operated calcium chann

38、el, VOC), 其通道的開(kāi)啟和關(guān)閉受膜電位控制，另一類為受體操縱性Ca2+通道（receptor operated calcium channel, ROC)：又稱配體門(mén)控Ca2+通道（ligand gated calcium channel).,,② 胞內(nèi)鈣庫(kù)（肌漿網(wǎng)）釋放通道 肌漿網(wǎng)有鈣釋放通道（calcium release channel)，它屬于受體操縱性Ca2+通道，包括三磷酸肌醇（IP3）操縱的鈣通道（IP3受體通道

39、）、ryanodine敏感的鈣通道。③ 鈣漏（Calcium leakage) ④ Na+-Ca2+交換。,2）Ca2+泵的作用 ① Ca2+泵即Ca2+-ATP酶，又稱Ca2+-Mg2+-ATP酶。它存在于細(xì)胞膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及線粒體膜上。Ca2+-Mg2+-ATP酶被激活，水解ATP供能，并將Ca2+泵出細(xì)胞，或?qū)a2+攝入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體中，從而使細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度降低。② Na+-Ca2+交換：轉(zhuǎn)運(yùn)方向取決于細(xì)胞內(nèi)外Na+和Ca

40、2+的濃度。通常是Na+順著電化學(xué)梯度進(jìn)入細(xì)胞，而Ca2+則逆著電化學(xué)梯度移出細(xì)胞。由于是3個(gè)Na+交換1個(gè)Ca2+，交換實(shí)際是一種產(chǎn)電性電流。③ Ca2+-H+交換：[Ca2+]i升高時(shí)，Ca2+被線粒體攝取，線粒體中的H+排至胞液。,,,心肌存在鈣誘導(dǎo)鈣釋放（calcium-induced Ca2+ release, CICR)機(jī)制。CICR是一種正反饋系統(tǒng)。在肌漿網(wǎng)（SR）膜上有鈣釋放通道或稱作ryanodine受體（ryanod

41、ine receptor, RyR)。誘導(dǎo)肌漿網(wǎng)經(jīng)RyR釋放鈣的觸發(fā)劑主要是L-型鈣電流，其次為經(jīng)Na+-Ca2+交換進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的鈣，后者的效率僅為前者的25%。Ca2+經(jīng)RyR進(jìn)入胞液要比經(jīng)L-型鈣通道大得多，其原因在于RyR處于開(kāi)放狀態(tài)的時(shí)間要比L—型鈣通道更長(zhǎng)，在心肌細(xì)胞收縮時(shí)，兩者內(nèi)流的Ca2+分別占80%和20%。,（2） IRI時(shí)鈣超載的原因 1） 生物膜受損，細(xì)胞膜通透性增加,H+-Na+交換和Na+-Ca2+交換而使細(xì)

42、胞內(nèi)鈣增加。細(xì)胞內(nèi)鈣增加可激活磷脂酶，使膜磷脂成分受損而分解， Ca2+超載本身與氧自由基的大量生成有因果關(guān)系。Ca2+依賴性蛋白水解酶的激活，使黃嘌呤脫氫酶轉(zhuǎn)化為黃嘌呤氧化酶，使缺血過(guò)程中的ATP分解成大量黃嘌呤，在通過(guò)有氧氧化途徑生成尿酸的過(guò)程中，產(chǎn)生大量的氧自由基， 2）線粒體功能障礙 再灌注時(shí)，產(chǎn)生的氧自由基可破壞線粒體結(jié)構(gòu)，使線粒體腫脹，膜流動(dòng)性降低，氧化磷酸化功能受損，ATP生成減少，肌膜及肌漿網(wǎng)膜鈣泵功能障礙，造成細(xì)胞內(nèi)

43、鈣超負(fù)荷。,（3）鈣超載引起IRI的機(jī)制,1）線粒體ATP生成減少 一方面，缺血/再灌注損傷使[Ca2+]i升高，線粒體對(duì)Ca2+的攝取也隨之增加，而線粒體的攝Ca2+過(guò)程是依賴ATP的，另一方面進(jìn)入線粒體的Ca2+，與含磷酸根的化合物結(jié)合，形成磷酸鈣沉積，破壞線粒體的結(jié)構(gòu)和功能，干擾線粒體的氧化磷酸化，使能量代謝障礙，ATP生成減少,,2）激活鈣依賴性降解酶 細(xì)胞內(nèi)游離鈣增加，使Ca2+與鈣調(diào)蛋白（CaM)結(jié)合增多，除激活鈣依賴性蛋白

44、水解酶外，并且激活多種鈣依賴性降解酶，激活的磷脂酶水解生物膜磷脂，導(dǎo)致細(xì)胞膜及細(xì)胞器膜受損；蛋白水解酶和核酸內(nèi)切酶的活化，又可引起細(xì)胞骨架和核酸的分解。細(xì)胞內(nèi)游離鈣增加，可使肌纖維攣縮和斷裂，損傷（或破壞）生物膜和細(xì)胞骨架。,3）促進(jìn)氧自由基生成 鈣超負(fù)荷使鈣依賴性蛋白水解酶激活，促使黃嘌呤脫氫酶轉(zhuǎn)變?yōu)辄S嘌呤氧化酶，使自由基生成增加，磷脂酶A2的激活，使花生四烯酸（AA）生成增加，后者通過(guò)環(huán)氧化酶作用產(chǎn)生大量H2O2和OH·

45、。,,,4）暫時(shí)性內(nèi)向電流（ITi)和心律失常 細(xì)胞內(nèi)鈣增加，通過(guò)Na+-Ca2+交換形成一過(guò)性內(nèi)向離子流，稱為暫時(shí)性內(nèi)向電流（ITi)，ITi主要以Na+介導(dǎo)，其它陽(yáng)離子在心肌細(xì)胞動(dòng)作電位后形成短暫后除極，后除極達(dá)到閾電位水平，引起新的動(dòng)作電位稱之為觸發(fā)激動(dòng)，它是再灌注誘發(fā)心律失常的主要原因之一。,4. 白細(xì)胞等的作用 用除去白細(xì)胞的血液進(jìn)行再灌注，可以防止水腫和減輕再灌注損傷，反之再灌注損傷加重，用補(bǔ)體抑制藥降低補(bǔ)體，減少白細(xì)胞

46、浸潤(rùn)，可減輕組織損傷。因此，白細(xì)胞在缺血/再灌注損傷中的作用日益受到重視。,,,（1） 缺血/再灌時(shí)白細(xì)胞的作用 缺血/再灌注損傷釋放炎癥介質(zhì)包括促炎的細(xì)胞因子有TNFα、IL-1、IL-8；脂質(zhì)炎癥介質(zhì)如白三烯（LTs）、血栓烷A2（TXA2）、血小板活化因子（PAF）、補(bǔ)體和激肽等。它們有激活炎細(xì)胞（主要包括單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和血小板)的作用，它們有很強(qiáng)的趨化作用，吸引大量白細(xì)胞進(jìn)入組織或粘附于血管內(nèi)皮，炎細(xì)胞被激

47、活后又能合成和釋放多種有趨化作用的炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的進(jìn)一步擴(kuò)大；使血管內(nèi)皮細(xì)胞收縮，血管壁通透性升高，還有誘導(dǎo)粘附分子的表達(dá)等作用。,白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附反應(yīng)以及白細(xì)胞穿過(guò)血管壁趨化游走，白細(xì)胞進(jìn)入炎癥灶內(nèi)是炎癥反應(yīng)的主要環(huán)節(jié)，細(xì)胞粘附分子在其中發(fā)揮了重要作用。參與白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附的粘附分子主要有：選擇素家族、整合素家族和免疫球蛋白超家族等。在缺血/再灌注損傷時(shí)，炎癥介質(zhì)可促進(jìn)白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)粘附分子，白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)

48、胞的粘附分子分別作為配體和受體，介導(dǎo)兩種細(xì)胞之間的粘附作用.,,,（2） 白細(xì)胞介導(dǎo)缺血/再灌注損傷的機(jī)制 1)機(jī)械阻塞作用 2)白細(xì)胞可以增加血管通透性 引發(fā)水腫，其機(jī)制可能與白細(xì)胞釋放的某些炎癥介質(zhì)有關(guān)。 3）激活的中性粒細(xì)胞可通過(guò)產(chǎn)生氧自由基或釋放溶酶體酶，而損傷破壞組織。,（四）IRI的防治原則,1. 消除缺血原因，盡早恢復(fù)血流 2.采用低壓、低流和低溫再灌注 3. 改善線粒體功能 補(bǔ)充能量來(lái)源，應(yīng)

49、用氫醌、細(xì)胞色素等治療，延長(zhǎng)缺血組織的可逆性改變時(shí)限。細(xì)胞色素C能增加線粒體的ADP磷酸化；醌類化合物則能加速電子傳遞或?qū)㈦娮又苯觽鬟f給氫。,4.清除自由基 給予低分子自由基清除劑，例如維生素E、維生素A、維生素C（抗壞血酸）和谷胱甘肽等；含巰基化合物具有清除OH·的作用。N-二硫醇丙烯甘氨酸（6-巰基嘌呤甘氨酸，MPG）在灌注前靜注有效。含巰基的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）也有抑制O2形成的作用而對(duì)抗再灌所致心律失常

50、。③別嘌呤醇也是OH·的清除劑。酶性自由基清除劑，例如過(guò)氧化氫酶（CAT）、過(guò)氧化物酶、超氧化物歧化酶（SOD）等；,,,SOD和某些化合物偶聯(lián)（如聚乙二醇超氧化物歧化酶，PEG-SOD）可延長(zhǎng)半衰期（可達(dá)30h，且吸收迅速）。藥中的甘露醇、潘生丁、布洛芬和氟碳乳劑（血液代用品）也具有清除自由基的作用。多種中草藥也有抗氧化作用，如山莨菪堿、丹參、人參、生麥散、小檗堿、黃芪、何首烏、枸杞和紫蘇等。,,5. 鈣拮抗劑減輕再灌注損傷

51、時(shí)細(xì)胞內(nèi)鈣超負(fù)荷 6.減輕炎癥反應(yīng) 注射中性粒細(xì)胞或血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子的單抗，阻斷中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間的粘附反應(yīng)，用前列環(huán)素干擾白細(xì)胞粘附，給予具有穩(wěn)定溶酶體酶膜作用的糖皮質(zhì)激素，均可以明顯減輕缺血/再灌注的損傷。,,7.其它的防治措施 某些因素或藥物（如牛磺酸、金屬硫蛋白等）不是通改變器官組織的血流量，而是增強(qiáng)組織細(xì)胞對(duì)內(nèi)環(huán)境紊亂的耐受力而起細(xì)胞保護(hù)作用。許多內(nèi)、外源性細(xì)胞保護(hù)劑應(yīng)用于缺血/再灌注損傷，收到了良好效果，具有

52、抗脂質(zhì)過(guò)氧化、調(diào)節(jié)Ca2+及穩(wěn)定溶酶體膜的作用。提出利用心肌細(xì)胞內(nèi)在的抗損傷機(jī)制來(lái)保護(hù)心肌，如過(guò)熱或心肌細(xì)胞的缺血/再灌注，可產(chǎn)生應(yīng)激蛋白如熱休克蛋白和抗氧化酶，這種蛋白對(duì)缺血/再灌注有一定對(duì)抗作用， 血小板激活因子的拮抗劑、ATP敏感性鉀通道開(kāi)放劑、腫瘤壞死因子和腺苷等在防治缺血/再灌注損傷中也可能有應(yīng)用前景。,（五）缺血與IRI的關(guān)系,缺血期間的一些變化已為再灌注損傷的發(fā)生奠定了基礎(chǔ)，再灌注損傷是缺血損傷的延續(xù)、擴(kuò)大和惡化?？梢?jiàn)

53、，心肌缺血與再灌注損傷是彼此獨(dú)立而互相聯(lián)系的病理生理過(guò)程。因此，IRI的防治要從缺血期著手，一定要盡快解除缺血，缺血的時(shí)間越短，缺血的損傷性變化越輕，再灌后發(fā)生損傷的可能性也越小。,,在認(rèn)識(shí)到IRI的前提下，要盡快地實(shí)施低壓，低流量的再灌注，因?yàn)槿毖募〉貌坏郊皶r(shí)再灌注，經(jīng)一定時(shí)間，這部分心肌將轉(zhuǎn)化為不可逆性壞死；若及時(shí)給予再灌注，雖然會(huì)出現(xiàn)再灌注損傷的征象，但隨著血流的重建，左心室功能將得到改善，這部分心肌將得以保全，如再能合理使用抗

54、再灌注損傷藥物，將大大減少再灌注損傷帶來(lái)的危害；自由基清除劑、鈣拮抗劑、膜穩(wěn)定劑、能量底物等對(duì)缺血心肌都有一定的保護(hù)作用。研究表明，這些保護(hù)劑在再灌前（缺血期）或再灌注開(kāi)始時(shí)使用，可明顯防止或減輕再灌注損傷，但在再灌注開(kāi)始以后才使用，其保護(hù)效應(yīng)明顯下降。,三、有關(guān)缺血/再灌注損傷的幾個(gè)熱點(diǎn)課題,（一）心肌昏暈（眩暈、頓抑，Myocardial stunning) 概念：指心肌一次或多次短暫缺血后，不發(fā)生心肌壞死，再灌后血流量已恢復(fù)正

55、?；蚪咏?，但缺血所造成的心肌功能障礙仍持續(xù)存在的病理狀態(tài)稱之為心肌昏暈。 心肌形態(tài)、代謝、功能在再灌注后并不立刻恢復(fù)，常需數(shù)小時(shí)、數(shù)天或數(shù)周才能恢復(fù)正常, “這種在再灌注后盡管無(wú)不可逆性損傷和血流已恢復(fù)正常、但局部心肌收縮功能延遲恢復(fù)的現(xiàn)象稱為心肌昏暈”。,,接受再灌注的心肌組織發(fā)生損傷性的變化，這種心肌功能障礙是暫時(shí)的和可逆的，經(jīng)一定的時(shí)間（約3h-24h）還能恢復(fù)正常，昏暈心肌收縮功能障礙的持續(xù)時(shí)間常常超過(guò)缺血時(shí)間，如狗心臟

56、缺血15min后，心肌功能降低可持續(xù)24h。,1.心肌昏暈的臨床現(xiàn)象 常見(jiàn)于心絞痛、冠狀動(dòng)脈成形術(shù)、心肌梗死溶栓治療后等。如心絞痛后的患者有局部室壁運(yùn)動(dòng)異常，可在疼痛消失幾天之后，室壁運(yùn)動(dòng)異常逐漸消失。在接受溶栓治療之后的急性心肌梗死患者，心臟的局部和整體收縮功能并不在冠脈再通之后立即得到改善，而在幾天之后或更長(zhǎng)時(shí)間之后方能改善，心臟移植，冠脈旁路移植術(shù)CABG、體外循環(huán)（CPB）、PTCA及心臟手術(shù)之后，在沒(méi)有心肌壞死存在的情況下，

57、左心室功能仍然持續(xù)低下，在冠脈內(nèi)成功地溶栓后，缺血心肌雖然恢復(fù)了血供，但心功能要兩周后才恢復(fù)正常。因此，評(píng)價(jià)溶栓或心臟手術(shù)療效應(yīng)在再灌注后2周左右進(jìn)行為宜。,2.心肌昏暈的表現(xiàn) ① 收縮功能障礙；②ATP含量下降，③ 耗氧量基本正常，④冠脈貯備功能下降，⑤ 肌纖維I帶增寬，心肌細(xì)胞糖原顆粒減少，肌纖維及線粒體輕度水腫。,發(fā)生機(jī)制 心肌昏暈時(shí)合成高能磷酸化合物能力喪失或下降，微循環(huán)灌注障礙，氧自由基產(chǎn)生，白細(xì)胞激活，鈣超載等。其中氧自由

58、基和鈣超載在心肌昏暈損傷中起關(guān)鍵作用。,,3. 心肌昏暈時(shí)心功能的變化 ① 局部心肌收縮與舒張功能降低。②整體心肌收縮功能變化不明顯，舒張功能輕度降低，且恢復(fù)得快。丙二醛（MDA）含量升高，超氧化物歧化酶（SOD）活力下降等是導(dǎo)致心肌昏暈（心功能障礙）的部分原因。4. 心肌昏暈的臨床意義,,（二）冬眠心?。╩yocardial hibernation)1.冬眠心肌概述 心肌經(jīng)數(shù)月、數(shù)年慢性缺血，心肌有超微結(jié)構(gòu)重塑（構(gòu)），但未造成

59、壞死，靜息時(shí)心肌及左室功能持續(xù)低下，氧需求減少，使氧供需平衡，心肌通過(guò)減少血流，使心肌的血流-功能關(guān)系重新獲得平衡，“少給血，就少工作”，心肌依靠這種自發(fā)的調(diào)節(jié)功能，使灌流量低下的狀態(tài)。足以維持心肌代謝穩(wěn)態(tài)和結(jié)構(gòu)完整，以降低自身機(jī)械作功，降低氧的需求，維持氧的供需平衡，避免心肌向壞死發(fā)展，最大限度保存心肌存活，是心肌對(duì)缺血的適應(yīng)性保護(hù)機(jī)制。,,因此，冬眠心肌是指在持續(xù)存在靜息血流灌注低下的狀態(tài)下，心肌主動(dòng)將收縮功能下調(diào)以維持氧的供需平衡

60、，是心肌對(duì)持續(xù)的部分缺血的適應(yīng)或自我保護(hù)機(jī)制，如恢復(fù)冬眠心肌血流灌注或降低心肌需氧量，其心肌功能可完全或部分地恢復(fù)正常。,冬眠心肌是適應(yīng)慢性冠狀動(dòng)脈供血不足而降低心臟代謝、機(jī)能水平的一種病理生理狀態(tài)。冬眠心肌通常發(fā)生在冠脈血流緩慢減少、持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的情況下，可見(jiàn)于不穩(wěn)定性心絞痛、不明原因的左室功能不全，如充血性擴(kuò)張型心肌病或擴(kuò)張型心肌病合并冠心病慢性穩(wěn)定型心絞痛，心肌梗死后的一段時(shí)間內(nèi)及隱性冠心病等。,2．冬眠心肌的機(jī)制 冬眠心肌，對(duì)

61、游離脂肪酸氧化減少，糖的利用顯著增加，能量貯備降低，但ATP沒(méi)有耗竭。冬眠心肌存在退行性變和適應(yīng)性改變，心肌結(jié)構(gòu)的退化和纖維化是時(shí)間依賴性的，心肌持續(xù)冬眠將逐漸喪失功能恢復(fù)的能力，適應(yīng)性改變也是有限度和不完全的。應(yīng)用鈣通道拮抗劑、β受體阻斷劑和轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）等可改善冬眠心肌的狀態(tài)。,3. 冬眠心肌與心肌昏暈、心肌梗死的區(qū)別 冬眠心肌與心肌昏暈。有類似的地方，如心肌功能與代謝水平都處于較低水平，恢復(fù)血供后能完全或部分恢復(fù)。但恢

62、復(fù)需要一定時(shí)間。但兩者也有不同之處. 冬眠心肌在靜息時(shí)心肌收縮功能的減弱及代謝水平下降是對(duì)缺血的一種保護(hù)性反應(yīng)，而心肌昏暈是缺血/再灌注損傷的延續(xù).,,兩者缺血的時(shí)間與程度不同，冬眠心肌缺血的持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)（數(shù)周、數(shù)月或數(shù)年），程度較輕，在恢復(fù)血供后需數(shù)月后才能從冬眠狀態(tài)中恢復(fù)過(guò)來(lái)。心肌昏暈的缺血時(shí)間短（數(shù)分鐘），但缺血程度重，在再灌后數(shù)天或數(shù)周恢復(fù)，發(fā)生的時(shí)期也不一樣，冬眠心肌的功能，代謝降低主要發(fā)生在缺血期，在再灌后也有不同程度損

63、害。而心肌昏暈則發(fā)生恢復(fù)血供之后（再灌注后）的一段時(shí)間內(nèi)。,冬眠心肌與心肌梗死雖然在發(fā)生時(shí)間上，均發(fā)生在心肌缺血期，但它們也存在重要的區(qū)別，從性質(zhì)上講前者是保護(hù)性的，后者是損傷性的；從缺血發(fā)生速度來(lái)看，前者慢性，后者急性；從缺血嚴(yán)重程度來(lái)看，前者較輕，多為功能性，變化是可逆的，而后者較重，多為壞死性，病變是不可逆的。,（三）無(wú)復(fù)流現(xiàn)象,結(jié)扎犬的冠狀動(dòng)脈造成局部心肌缺血后，再打開(kāi)結(jié)扎的動(dòng)脈，使血流重新開(kāi)放，缺血區(qū)并不能得到充分的灌注，而成

64、為無(wú)功能的管道，故稱此現(xiàn)象為無(wú)復(fù)流或無(wú)再灌注現(xiàn)象。它是再灌注損傷的一種特殊情況，實(shí)際上是缺血的延續(xù)和疊加，缺血細(xì)胞并未得到血液重新灌注，而是繼續(xù)缺血，嚴(yán)重妨礙著缺血心肌的恢復(fù)。,,無(wú)復(fù)流現(xiàn)象多發(fā)生于心內(nèi)膜下心肌，與心內(nèi)膜下心肌的微小血管為冠脈分支的終末端、管徑相對(duì)較細(xì)、且心內(nèi)膜下心肌承受較大的張力，它受到心肌收縮的擠壓和心室內(nèi)較高壓力的雙重作用，氧耗較大、對(duì)缺血的耐受性較差有關(guān)。,1.無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的原因（1）微血管痙攣和堵塞 缺血一定

65、時(shí)間后，血管內(nèi)血小板的沉積增加2倍。無(wú)復(fù)流區(qū)內(nèi)白細(xì)胞（主要是中性粒細(xì)胞）的聚集增加10倍，可見(jiàn)白細(xì)胞嵌頓，阻塞毛細(xì)血管。,注射兔抗白細(xì)胞血清，使白細(xì)胞數(shù)量從（45±17）×106/L降至（5.9±0.9) ×106/L，可明顯減輕甚至消除無(wú)復(fù)流現(xiàn)象。微血管的堵塞還與花生四烯酸的代謝產(chǎn)物——前列環(huán)素（PGI2）和血栓烷A2（TXA2）之間的平衡失衡密切相關(guān)。缺血缺氧時(shí)，PGI2生成減少，又可使血小板

66、釋放TXA2增多，因而發(fā)生強(qiáng)烈的血管收縮和血小板的聚集并進(jìn)一步釋放TXA2，從而使血栓形成和血管堵塞。應(yīng)用TXA2合成酶抑制藥可以使缺血/再灌注以后的冠狀血流改善.,,（2） 心肌細(xì)胞腫脹 引起細(xì)胞內(nèi)滲透壓升高伴細(xì)胞腫脹。同時(shí)缺血引起Na+-K+泵功能障礙，從而使鈉、水在細(xì)胞內(nèi)潴留，因而再灌注缺血區(qū)心肌細(xì)胞發(fā)生腫脹，壓迫微血管。（3）血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹 缺血及再灌注時(shí)也發(fā)生內(nèi)皮細(xì)胞的腫脹，阻礙血液灌流。內(nèi)皮細(xì)胞的腫脹與氧自由基的增多

67、有關(guān)，因?yàn)檠踝杂苫墒寡軆?nèi)皮細(xì)胞膜受損。（4）心肌細(xì)胞的收縮 缺血的心肌細(xì)胞收縮形成收縮帶，壓迫微血管使血流阻斷或減少。,冠脈結(jié)扎后40min行再灌注，未見(jiàn)無(wú)復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生；若結(jié)扎后90min行再灌注，則可觀察到明顯的無(wú)復(fù)流現(xiàn)象。表明心肌和內(nèi)皮細(xì)胞的腫脹，微血管的阻塞都有一個(gè)發(fā)展過(guò)程，從無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的機(jī)制中，抑制白細(xì)胞的作用很重要。已知前列腺素E有減少白細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基的作用。近年發(fā)現(xiàn)NO（EDRF）也可能抑制中性粒細(xì)胞引起的心肌收縮功

68、能低下的狀態(tài)。2.無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的診斷與治療 硝酸甘油制劑常難奏效，溶栓劑也無(wú)治療價(jià)值。超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶、腺苷和鈣拮抗劑對(duì)治療無(wú)復(fù)流現(xiàn)象有效。,,（四）細(xì)胞凋亡,細(xì)胞凋亡是心肌缺血/再灌注損傷的病理特征之一，1．細(xì)胞凋亡的形態(tài)學(xué)特征 細(xì)胞體積縮小、胞漿濃縮、核固縮、細(xì)胞膜將胞漿和斷裂的染色質(zhì)分割包圍成致密的微粒，即凋亡小體（apoptotic body)，細(xì)胞膜不破裂，細(xì)胞器結(jié)構(gòu)始終保持完整，無(wú)細(xì)胞內(nèi)容物外溢，不引起炎