正確使用抗生素

1、合理使用抗菌藥,暨南大學(xué)附一院 湯 泰 秦,第一部分：,合理使用抗生素 問題的提出,抗抗生素（an-tibiotics）原意是指這樣的一種化學(xué)物質(zhì)，它由某種有機(jī)體（一般來說是某種微生物）所產(chǎn)生，在稀釋狀態(tài)下對(duì)別種微生物有抑制或殺滅作用?？股匾罁?jù)它們的作用對(duì)象以及功能的不同，可分為抗細(xì)菌作用、抗病毒作用、抗真菌作用等。比如由青霉菌屬所產(chǎn)生的青霉素。 抗菌藥（antibacte-rials

2、）是指一類對(duì)細(xì)菌有抑制或殺滅作用的藥物，除部分抗生素外，還包括合成的抗菌素，比如磺胺類、喹諾酮類等。,因?yàn)樵瓉韥碓从谖⑸锏目股噩F(xiàn)在大都來源于人工合成或半合成，因此國內(nèi)外都有學(xué)者主張“凡是抑制細(xì)菌生長繁殖或殺滅細(xì)菌的藥物都可稱之為抗生素或抗菌藥”。比如不列顛百科辭典就把喹諾酮類列為抗生素（antibiotics）。但早期抗菌藥磺胺類一般按習(xí)慣仍稱為抗菌藥，而不稱抗生素。,1928年，英國細(xì)菌學(xué)家弗萊明發(fā)明青霉素，1940年用于臨床，開

3、創(chuàng)了感染性疾病治療的新紀(jì)元。幾十年來，青霉素挽救了數(shù)以千百萬計(jì)的生命，使人類平均壽命從40歲提高到了65歲。,然而僅僅60年間，很多細(xì)菌就對(duì)抗生素已產(chǎn)生了嚴(yán)重的耐藥，有的甚至產(chǎn)生了多重耐藥。 例如，耐青霉素的肺炎鏈球菌，過去對(duì)青霉素、紅霉素、磺胺等藥品都很敏感，現(xiàn)在幾乎“刀槍不入” ；綠膿桿菌對(duì)阿莫西林、西力欣等8種抗生素的耐藥性達(dá)100%；多重耐藥菌引起的感染更是對(duì)人類健康造成了嚴(yán)重的威脅。

4、 20世紀(jì)50年代在歐美首先發(fā)生了耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的感染，這種感染很快席卷全球，有5000萬人被感染,50多萬人死亡。,耐藥菌的出現(xiàn)是人類不合理使用抗生素的直接后果，并且細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)快于人類新藥開發(fā)的速度，如不遏止，人類將進(jìn)入“后抗生素時(shí)代”，也即回到抗生素發(fā)現(xiàn)之前的人們面對(duì)細(xì)菌性感染束手無策的黑暗時(shí)代！,為何細(xì)菌對(duì)抗生素的耐藥如此嚴(yán)重？,美國哈佛大學(xué)的研究人員針對(duì)46477份兒童病歷的一項(xiàng)調(diào)查表明， 當(dāng)前抗生素使

5、用的頻繁度極高，平均每個(gè)兒童一年間接受3次抗生素處方，其中有一半的抗生素是用于處理中耳炎等問題的正常使用，而有12%是用在感冒、上呼吸道感染、氣管炎等并不需要使用抗生素的感染治療。在美國，醫(yī)生每天的抗菌藥物處方中有50%是不必要的。,美國在1982年～1992年間死于傳染性疾病的人數(shù)上升了40%，死于敗血癥者上升了89%，其主要原因是耐藥菌帶來的治療困難，僅1992年全美就有13300名患者死于抗生素耐藥性細(xì)菌感染。,法國每年大約有90

6、0萬～1000萬人次罹患咽炎，其中90%的人在患病期間服用抗生素，而實(shí)際上，只有約22.2%的咽炎屬于細(xì)菌感染，其他均為病毒感染，服用抗生素根本沒有任何作用。此外，醫(yī)生也常對(duì)鼻炎、支氣管炎等多為病毒感染的疾病錯(cuò)用抗生素治療。,中國是世界上濫用抗生素最為嚴(yán)重的國家之一，WHO在國際范圍內(nèi)的多中心調(diào)查顯示，住院患者抗菌藥物使用約30%，而我國住院患者中使用抗生素的占80%～90%，其中使用廣譜抗生素或聯(lián)合使用兩種以上抗生素的占58%，就連門

7、診感冒患者都有75%應(yīng)用抗生素，大大超過了已經(jīng)很不正常的國際平均水平。,根據(jù)對(duì)全國14家綜合性醫(yī)院的專項(xiàng)調(diào)查顯示，在最常用的15種藥物中，10種是抗生素，住院患者50%左右的費(fèi)用是用在抗生素上。在相當(dāng)一部分的醫(yī)生處方單上，患者的疾病不論是細(xì)菌性感染還是病毒性感染，或者是發(fā)熱，都千篇一律地使用抗生素，使患者的耐藥性大為增加。而且，使用的抗生素也越來越高級(jí)，形成一個(gè)惡性循環(huán)，,這種抗生素濫用造成我國的細(xì)菌耐藥性問題尤為突出：我國臨床分離的一

8、些細(xì)菌對(duì)某些藥物的耐藥性已居世界首位。除了上面提到的耐青霉素的肺炎鏈球菌、耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、腸球菌、真菌等多種耐藥菌外，喹諾酮類抗生素進(jìn)入我國僅20多年，可其耐藥率已經(jīng)達(dá)60%～70%。上海人群感染的金黃色葡萄球菌中，80%已經(jīng)產(chǎn)生了對(duì)青霉素G的耐藥性。凱福隆、頭孢三嗪等第三代的頭孢類菌抗生素的應(yīng)用已日趨普遍，抗生素品種的選用明顯超前。,造成我國抗生素濫用的原因: 一是醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)對(duì)醫(yī)務(wù)人員如何正確使用抗生素缺乏行政

9、與法律的界定。這導(dǎo)致醫(yī)院不重視病原學(xué)檢查，抗生素藥敏試驗(yàn)過少；抗生素適應(yīng)癥掌握不嚴(yán)，選用廣譜抗菌藥物偏多，聯(lián)合用藥過多，預(yù)防性用藥時(shí)間過長；不了解抗生素藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，在給藥劑量、途徑、間隔時(shí)間上存在不規(guī)范操作。 二是抗生素在畜牧、養(yǎng)殖業(yè)中的大量使用，導(dǎo)致在環(huán)境中大量的抗生素釋放和耐藥細(xì)菌的馴化與進(jìn)化。,濫用抗生素導(dǎo)致的另一嚴(yán)重惡果是院內(nèi)感染率已高達(dá)40%左右。 如院內(nèi)獲得性肺炎在濫用抗生素48小時(shí)后就會(huì)出現(xiàn)，這在

10、老年護(hù)理院、康復(fù)院內(nèi)尤為突出。如果是免疫力低下的患者，會(huì)直接導(dǎo)致死亡。,中國、世界；各國人民、政府……對(duì)于“不合理使用、甚至泛用抗生素，以及由此造成的嚴(yán)重惡果”這一背景已經(jīng)到了不能再充耳不聞、視而不見的時(shí)候了！,我國政府為制止濫用抗生素采取的措施：2004年7月1日起，抗生素再次被明確規(guī)定為處方用藥；國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）下發(fā)的《關(guān)于開展抗菌藥物合理使用的宣傳活動(dòng)的通知》，就是為了加強(qiáng)專業(yè)醫(yī)務(wù)人員合理使用抗生素的素質(zhì)

11、，也促使普通民眾和患者建立合理使用抗生素的意識(shí)。,中華醫(yī)學(xué)會(huì)、中華醫(yī)院管理學(xué)會(huì)藥事管理專業(yè)委員會(huì)、中國藥學(xué)會(huì)醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)委員會(huì)在其聯(lián)合制定、發(fā)布的“抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則”前言中指出：“抗菌藥物的不合理應(yīng)用表現(xiàn)在諸多方面：無指征的預(yù)防用藥，無指征的治療用藥，抗菌藥物品種、劑量的選擇錯(cuò)誤，給藥途徑、給藥次數(shù)及療程不合理等。為提高細(xì)菌性感染的抗菌治療水平，保障患者用藥安全及減少細(xì)菌耐藥性，特制訂《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》” （附后）,衛(wèi)

12、生部正在起草《合理使用抗生素指南》，不久將會(huì)出臺(tái)。 這將是我國政府首次使用行政手段指導(dǎo)和控制醫(yī)生對(duì)某類藥品的使用， 也是我國首次為某一類藥品制訂使用指南；,第二部分,合理使用抗生素,,合理使用抗生素的原則確認(rèn)抗生素藥效，“對(duì)癥”選用抗生素；經(jīng)驗(yàn)治療與藥敏檢查相結(jié)合，結(jié)合患者全身情況選用適宜抗生素，盡早實(shí)現(xiàn)目標(biāo)用藥；了解藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)制定合理用藥方案；針對(duì)患者特殊病理情況謹(jǐn)慎用藥，密

13、切監(jiān)察/及時(shí)處理抗生素的不良反應(yīng)。針對(duì)患者特殊病理情況謹(jǐn)慎用藥，密切監(jiān)察/及時(shí)處理抗生素的不良反應(yīng)。,一 確認(rèn)抗生素藥效 對(duì)癥選用抗生素,（一）ß內(nèi)酰胺類1、青霉素類 * 青霉素 對(duì)葡萄球菌以外的Gr +球菌和奈瑟菌屬感染，應(yīng)為首選藥！ * 苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林、雙氯西林等耐酶青霉素對(duì)ß -內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，主要用于產(chǎn)酶葡萄球菌所致各種感染；

14、 * 以氨芐西林和阿莫西林為代表的氨基青霉素，對(duì)Gr +菌效果不如青霉素，但對(duì)流感桿菌、腸球菌及部分腸桿菌有抗菌作用。,2、 頭孢菌素類 第一代頭孢菌素 對(duì)耐青霉素葡萄球菌、其它Gr +菌、大腸桿菌、奇異變形桿菌、傷寒桿菌、痢疾桿菌、流感桿菌等有交叉抗菌活力: 其中頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢拉啶等口服品種，適用于各種輕-中度感染; 而注射用藥血藥濃度較

15、高，對(duì)敏感菌重度感染有效；,第二代頭孢菌素 對(duì)Gr +菌的活性與一代頭孢比較相近 或稍差，而對(duì)Gr - 菌的活性作用則增強(qiáng)，但對(duì)部分腸桿菌耐藥。 用于Gr + 和Gr – 菌敏感的各種感染。 常用品種有：頭孢呋辛/克洛/孟多/替安等。前兩者的片劑是口服代表品種。,第三代頭孢菌素 對(duì)ß-內(nèi)酰胺酶更穩(wěn)定，抗菌譜更廣泛，對(duì)腸桿菌科細(xì)菌、奈瑟氏菌、流感

16、桿菌、肺炎球菌、溶血性鏈球菌、部分厭氧菌有強(qiáng)大抗菌活力。但對(duì)葡萄球菌的作用較一代和二代頭孢菌素差。,第三代頭孢菌素注射后，血藥濃度高、腦脊液中能達(dá)到有效血藥濃度、對(duì)肝/腎毒性較低，為其三個(gè)特點(diǎn)，故適用于：嚴(yán)重Gr – 及敏感Gr + 菌感染、病因不明感染的經(jīng)驗(yàn)治療、以及院內(nèi)感染。 常用品種：頭孢噻肟/凱福隆、頭孢曲松/菌必治（半衰期達(dá)8h可qd用藥）、頭孢哌酮/先鋒必（抗銅綠假單孢菌）、頭孢他啶/復(fù)達(dá)欣（抗銅綠假單孢菌

17、活力最強(qiáng)）；其口服品種有頭孢特倉酯、頭孢克肟、頭孢泊肟酯等。,第四代頭孢菌素 同三代頭孢菌素比較：對(duì)ß內(nèi)酰胺酶更穩(wěn)定，抗菌譜進(jìn)一步擴(kuò)大，其中： 頭孢匹美/馬斯平---用于Gr+/-菌感染，如金葡菌、鏈球菌、銅綠假單孢菌、克雷伯菌及流感嗜血桿菌引起的肺炎、菌血癥及敗血癥。 頭孢匹羅---用于耐藥的金葡菌/銅綠假單孢菌/腸桿菌/檸檬酸菌感染。 頭孢立定---對(duì)銅綠假單

18、孢菌有特效，是頭孢哌酮抗菌活力的32倍。,3、其他ß內(nèi)酰胺類1）頭酶素,對(duì)ß-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，抗菌譜與二代頭孢相近，對(duì)腸桿菌作用強(qiáng)，對(duì)厭氧菌包括脆弱類桿菌也有良好活性。主要品種有：頭孢西丁/美唑/替坦/拉腙等。適用于：厭氧菌或厭氧菌與需氧菌混合感染，如腹腔感染、盆腔感染、肺膿腫等。,2）單環(huán)ß-內(nèi)酰胺類,對(duì)多種ß-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對(duì)Gr – 菌作用強(qiáng)，對(duì)Gr+菌及厭氧菌作用差，屬窄譜抗菌素！以

19、安曲南為代表。適應(yīng)證： Gr – 菌感染或三代頭孢無效的Gr – 菌感染。,3）碳青霉素類,抗菌譜極廣，對(duì)對(duì)Gr-菌、 Gr+需氧菌和厭氧菌有強(qiáng)大活性，對(duì)ß-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。代表品種為亞安培南/泰能，美洛培南/美平。適應(yīng)證：各種細(xì)菌所致嚴(yán)重感染; 病因不明的感染; 院內(nèi)感染; 免疫缺陷感染者。,4）ß-內(nèi)酰

20、胺酶抑制劑,有克拉維酸、舒巴坦、三唑巴坦，其中以三唑巴坦作用最強(qiáng)；臨床產(chǎn)品有： 阿莫西林—克拉維酸、替卡西林—克拉維酸。氨芐西林—舒巴坦，以上產(chǎn)品適用于產(chǎn)酶金葡菌、腸桿菌、流感桿菌、淋球菌、卡他莫拉菌、脆弱類桿菌等感染。 哌拉西林—三唑巴坦還適用于銅綠假單孢菌引起的嚴(yán)重感染。,（二）喹諾酮類,第一代奈啶酸僅對(duì)Gr-菌有效/吸收差/反應(yīng)多；第二代吡哌酸對(duì)Gr-桿菌有效可用于尿路感染；第三代氟喹諾酮

21、類（氟哌酸/環(huán)丙/依若/氧氟/左 氟/ 洛美/培氟沙星等），對(duì)Gr-/+菌、銅 綠假單孢菌均有效。體內(nèi)分布廣、半衰期 長、反應(yīng)輕、耐藥率低，可用于各種感染；第四代莫西/加替/司帕/左氧氟沙星，對(duì)Gr-/+菌 及需氧/厭氧菌、支/衣原體作用強(qiáng)，能安 全、有效地治療各種感染。,（三）新大環(huán)內(nèi)酯類,特點(diǎn)是：均為依托紅霉素的衍生物

22、，對(duì)胃酸穩(wěn)定、生物利用度高、半衰期長，如羅紅、地紅、克拉、阿奇霉素等，抗菌譜加寬，對(duì)葡萄球菌、鏈球菌、流感桿菌、支原體、衣原體、非結(jié)核分支桿菌均有效；不良反應(yīng)輕而少；可qd用藥；組織濃度高、分布廣，如阿奇在前列腺的濃度是血的10倍、是治療呼吸道感染如社區(qū)獲得性肺炎、尿路感染的常用藥。,（四）氨基糖苷類,對(duì)Gr-桿菌如大腸/肺炎/流感桿菌抗菌活力強(qiáng)；對(duì)沙雷菌、腸桿菌、拘櫞酸菌、銅氯假單孢菌、不動(dòng)/產(chǎn)堿桿菌敏感。對(duì)葡萄球菌和Gr-桿菌有3

23、h或更長久的后續(xù)作用（PAE)。主要品種：鏈霉素主用于結(jié)核?。豢敲顾刳呌谔蕴?；慶大耐藥率較高；阿米卡星耐藥率最低；妥布和西索米星與慶大有交叉耐藥；此外外還有核糖霉素、小諾霉素、奈替米星、新霉素。,（五）糖肽類萬古霉素和去甲萬古霉素1．萬古霉素及去甲萬古霉素適用于耐藥革蘭陽性菌所致的嚴(yán)重感染，特別是甲氧西林耐藥金葡菌（MRSA）或甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）、腸球菌屬及耐青霉素肺炎鏈球菌所致感染；也可用于對(duì)青霉素類過

24、敏患者的嚴(yán)重革蘭陽性菌感染。2．粒細(xì)胞缺乏癥高度懷疑革蘭陽性菌感染的患者。3．去甲萬古霉素或萬古霉素口服，可用于經(jīng)甲硝唑治療無效的艱難梭菌所致假膜性腸炎患者。,二、 經(jīng)驗(yàn)治療與藥敏檢查相結(jié)合， 結(jié)合患者全身情況選用適宜 抗生素，盡早實(shí)現(xiàn)目標(biāo)用藥。,,例證：社區(qū)獲得性肺炎/CAP的治療 CAP的病原體：肺炎鏈球菌、肺炎衣原體、支原體、流感嗜血桿菌等是最常見的病原體。 CAP的抗生素治療 * 新大環(huán)內(nèi)酯類可覆蓋CA

25、P的常見病原體，對(duì)無并發(fā)癥的輕/中度CAP可為首選藥；,,* 第四代喹諾酮如莫西/加替/司帕/左氧氟沙星抗菌譜廣，對(duì)Gr -菌（銅綠假單胞除外）/ Gr +菌（包括耐青霉素肺炎鏈球菌）及需氧/厭氧菌、支/衣原體作用強(qiáng)；在肺血管內(nèi)皮和肺泡巨噬細(xì)胞中的濃度高于血清濃度；生物利用度高，口服可達(dá)靜脈用藥相似的血清濃度，故又被稱為呼吸喹諾酮，是治療CAP的重要藥物。,,美國感染病學(xué)會(huì)（IDSA）2003年底頒布的CAP指南建議： 對(duì)疑為

26、細(xì)菌性CAP的免疫功能正常的成年患者進(jìn)行以下初始治療：,,（一）門診病人 1 既往健康： 1）無合并癥： * 三月內(nèi)未用抗菌素---大環(huán)內(nèi)酯或多西環(huán)素； * 有近期抗菌藥物治療史---呼吸喹諾酮或新大環(huán)內(nèi)酯并大劑量阿莫西林/大劑量阿莫西林克拉維酸。,,2）有合并癥： 無近期抗菌藥物治療史---呼吸喹諾酮或新大環(huán)內(nèi)酯類； 有近期抗菌藥物治療史---呼吸喹諾酮或新大環(huán)內(nèi)酯類并用ß內(nèi)酰胺類；3）

27、疑為吸入性感染---阿莫西林克拉維酸或克林霉素；4）流感后細(xì)菌感染---呼吸喹諾酮或ß內(nèi)酰胺類；,（二）住院病人,1 普通病房： 不論有無近期抗菌藥物治療史，均單用呼吸喹諾酮，或新大環(huán)內(nèi)酯類并ß內(nèi)酰胺類；,2 ICU病人： ①無銅綠假單胞菌感染--- ß內(nèi)酰胺類并新大環(huán)內(nèi)酯類或呼吸喹諾酮；若病人對(duì)ß內(nèi)酰胺類過敏，單用呼吸喹諾酮，或與克林霉素并用； ②有銅綠假

28、單胞菌感染--- 抗銅綠假單胞菌藥物并環(huán)丙沙星，或抗銅綠假單胞菌藥物并氨基糖苷加新大環(huán)內(nèi)酯類或呼吸喹諾酮；若病人對(duì)ß內(nèi)酰胺類過敏，改用氨曲南加左氧氟沙星；或氨曲南加莫西/加替沙星，+/-氨基糖苷類。,3 養(yǎng)老院病人： 單用呼吸喹諾酮， 或阿莫西林克拉維酸加新大環(huán)內(nèi)酯類。,三 了解抗生素藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)制定合理給藥方案,1、口服吸收率在80-90+%的抗生素：阿莫西林、頭孢氨芐、頭孢拉啶、氯霉素、克林霉素、氟喹

29、酮、半合成四環(huán)素、甲硝唑、復(fù)方新諾明、青酶素V等，故均可口服給藥； 2、 容易穿透血-腦屏障的藥物：磺胺、青霉素類、頭孢孟多/呋辛、氨曲南、林可/磷/萬古/氯霉素、氟康唑、5-氟尿嘧啶、甲硝唑、氟喹酮等，均可用于CNS感染；,3、“屏障”穿透力或組織“親和力” ----- 對(duì)血-肺/血-支氣管屏障的穿透力: * 以大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、TMP、甲硝唑和利福平最強(qiáng)；次為氨基糖苷類、半合成四環(huán)素類和萬古霉

30、素，在肺部感染治療中這些藥物具有相當(dāng)?shù)匚唬?* ß-內(nèi)酰胺類如青霉素、頭孢菌素類在痰液及支氣管分泌物中的濃度僅為血液的1%--10%，但因其用量可較大，炎癥時(shí)滲入的藥物濃度明顯升高，亦可達(dá)有效水平，而常被用于肺部感染； * 喹諾酮類在肺組織中的濃度可達(dá)血的3-4倍，對(duì)導(dǎo)致肺部感染的大多數(shù)致病菌有強(qiáng)大抗菌作用，故為肺部感染，特別是醫(yī)院內(nèi)Gr- 桿菌感染的重要治療藥物。,4、在其他組織、器官代謝特點(diǎn)： *

31、易穿透細(xì)胞膜的氟喹酮、INH、 PZA 常被用于殺滅細(xì)胞內(nèi)的結(jié)核菌； * 氯霉素、林可霉素、頭孢孟多因骨內(nèi)濃度高被用于骨科感染； * 肝及膽汁中濃度高的有：哌拉西林、菌必治、頭孢哌酮/吡胺、益寶世靈、吡哌酸、酮康唑； * 泌尿生殖道濃度高的：匹氨/哌拉西林、頭孢氨芐/呋辛/西丁/美唑/孟多/噻肟、菌必治、泰能、氨曲南、氨基糖苷類、磷/萬古/大觀霉素、吡哌酸、氟喹酮、氟康唑、SMZCO、呋喃妥因。,5、具體用藥一般主張及時(shí)、足

32、量、適當(dāng)療程。 通常給藥方法取決于以下幾個(gè)因素： (1)最低抑菌濃度MIC和血藥濃度 一般來說，抗生素在體內(nèi)的有效治療濃度應(yīng)是MIC的2~4倍，藥敏結(jié)果判定的三級(jí)結(jié)果及其臨床意義： 高度敏感---即常規(guī)劑量治療有效，平均血藥濃度 超過MIC的五倍以上； 中度敏感---僅在大劑量藥物治療時(shí)才有效； 耐藥-----大劑量治

33、療亦無效，平均血藥濃度達(dá)不 到該致病菌的MIC。,(2) 半衰期（t ½）: 通常每3-4個(gè)t 1/2 給藥一次 短半衰期藥—青霉素類、泰能、大多數(shù)頭孢類僅1-2h, 故一日量應(yīng)分次給藥，且不宜溶于500ml-1000ml點(diǎn)滴（不能迅速達(dá)到有效血藥濃度；會(huì)降解；代謝產(chǎn)物致過敏反應(yīng)）； 長半衰期藥—頭孢三嗪為6-8h，羅紅11.9h、 阿奇 41

34、h、培氟沙星 7.5-11h、洛美沙星6.81 - 7.95h 、氟羅沙星 10h等，均可采用qd或bid。,（3）抗生素后續(xù)作用（后效應(yīng),PAE）指體內(nèi)藥濃度已低于最小抑菌濃度（MIC),但仍能在一定時(shí)間里繼續(xù)發(fā)揮抑菌作用。如: 氨基糖苷類PAE為4-8h； 大環(huán)內(nèi)酯類PAE為3-3.5h。 PAE為延長給藥時(shí)間，減少給藥次數(shù)， 提供了依據(jù)，如氨基糖苷類由Bid改為 qd后療效和副作用均無

35、差別。,6、療程及停藥： 停藥指癥---通常體溫正常、癥狀消退后3-5天停藥。如有下列情況適當(dāng)延長療程： 金葡肺炎； 膿毒血癥（一般4-6周）； 感染性心內(nèi)膜炎（一般6-8周）； 傷寒一般2-3周； 結(jié)核病半年-1年。,7、聯(lián)合應(yīng)用抗生素的指征有四： 嚴(yán)重感染； 混合感染； 病因未明的感染； 特殊部

36、位感染等。 * 為了防止二重感染，延遲耐藥性的產(chǎn)生，一般用二聯(lián)即可，最多不超過三聯(lián)。,8、關(guān)于外科手術(shù)預(yù)防用藥： 術(shù)前預(yù)防性用藥應(yīng)符合以下三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，即： 1）是否在開刀前1個(gè)小時(shí)之內(nèi)使用抗生素； 2）是否按最新臨床指南選用安全有效的抗生素； 3）是否在術(shù)后24小時(shí)停用了抗生素。 ------引自2005年2月美國醫(yī)學(xué)會(huì)《外科論叢》。該雜志的研究報(bào)告指出：在2965家醫(yī)院里，隨機(jī)抽取了34133名病人

37、的研究結(jié)果是 ：,1）55.7%的病人在開刀的60分鐘之前就使用了預(yù)防性抗生素，有9.6%的病人在開刀后4小時(shí)才開始使用預(yù)防性抗生素，現(xiàn)有的臨床指南認(rèn)為這樣做基本無效；2）大多數(shù)病人（92.6%）接受的抗生素方案符合最新臨床指南，但是，只有78.7%的病人使用規(guī)定的限定劑量，意味著有相當(dāng)數(shù)量的抗生素使用是不必要的。數(shù)據(jù)顯示萬古霉素在術(shù)前預(yù)防中一直被過量使用；3）有59.3%的病人在手術(shù)結(jié)束24小時(shí)之后還接受預(yù)防性抗生素。

38、報(bào)告指出以上使用措施都是不正確的。,9、長期以來在感染性疾病的治療中，選用抗生素的主要依據(jù)是微生物的抗生素敏感試驗(yàn)（MIC）和藥代動(dòng)力學(xué)（抗生素血藥濃度和組織濃度）； 近年人們注意到血藥濃度變化與殺菌效應(yīng)及副作用的關(guān)系，認(rèn)識(shí)到抗生素的藥效動(dòng)力學(xué)是影響抗生素治療成敗的關(guān)鍵性因素。,抗生素治療的臨床 藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué) 【 抗

39、 生 素 應(yīng) 用 】 藥代動(dòng)力學(xué) 藥效動(dòng)力學(xué) （ 抗生素血藥濃度隨 （在相應(yīng)藥代動(dòng)力學(xué)條件下，抗生素 時(shí)間變化的規(guī)律） 抑或殺菌的生物學(xué)效應(yīng)及臨床療效）

40、 感染部位的藥物濃度 藥物治療療效 * 血清濃度 * 抑制細(xì)菌生長 * 組織濃度 * 殺滅細(xì)菌 *

41、 臨床治愈 * 臨床失敗,,,,,按藥物殺菌作用對(duì)濃度和時(shí)間要求的側(cè)重點(diǎn)不同，可將抗菌藥物分為濃度依賴型和時(shí)間依賴型： 濃度依賴型——要求藥物峰值濃度Cmax與MIC的比值>10（氨基糖苷）或AUC與MIC 的比值即AUIC > 125（喹諾酮類）等。 時(shí)間依賴型——?dú)⒕盍θQ于血藥濃度高于MIC

42、的時(shí)間即細(xì)菌的暴露時(shí)間> 給藥間歇時(shí)間的40%，主要是青霉素及半合成青霉素、頭孢菌素、單胺類、碳青霉烯類、萬古、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類。,MIC對(duì)抗生素藥效動(dòng)力學(xué)的影響 細(xì)菌耐藥性的改變會(huì)明顯影響抗生素的藥效動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，從而影響抗生素藥效。如：MIC升高時(shí)，時(shí)間依賴性抗生素的血藥濃度高于MIC的時(shí)間將會(huì)明顯縮短；濃度依賴性抗生素的Cmax與MIC的比值 或AUIC（AUC與MIC的比值）也明顯下降。,“ 抗生素

43、的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)及兩者關(guān)系”這一理論，將藥物的體外活性和體內(nèi)代謝過程及其對(duì)微生物和人體的作用加以整合，是目前預(yù)測(cè)臨床療效和防止細(xì)菌耐藥以及指導(dǎo)臨床用藥的最有用指標(biāo)。,10、臨床優(yōu)化抗生素治療的幾種策略,對(duì)管理層面來說，優(yōu)化抗生素應(yīng)用的略目標(biāo)應(yīng)包括： * 經(jīng)驗(yàn)治療和預(yù)防性用藥應(yīng)選最適宜的抗生素，并按最佳療程使用； * 通過教育和管理手段改進(jìn)抗生素處方規(guī)范； * 建立細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，監(jiān)測(cè)耐藥率變化及

44、影響； * 制定和實(shí)施醫(yī)療單位或衛(wèi)生保健服務(wù)的指導(dǎo)原則，對(duì)重要抗生素的應(yīng)用提供指導(dǎo)。,,對(duì)臨床醫(yī)生來說： 不應(yīng)停留在合理使用抗生素的一般原則或概念上，而應(yīng)從提高療效、避免耐藥、以及經(jīng)濟(jì)節(jié)約這三個(gè)目的出發(fā)，采取以下四種優(yōu)化抗生素治療的策略方案，使合理應(yīng)用抗生素原則具體化，并提高其可操作性和實(shí)用性。,①抗生素“干擾”策略 如業(yè)已證明有耐藥菌醫(yī)院感染暴發(fā)流行，應(yīng)使用相對(duì)不易耐藥或“低耐藥潛能”的新

45、抗生素，如選用頭孢吡肟和哌拉西林/三唑巴坦取代高耐藥率的三代頭孢菌素等，此即所謂抗生素“干擾”策略。,,② “降階梯”治療策略 在重癥醫(yī)院獲得性肺炎，包括呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎和ICU內(nèi)血源感染， 應(yīng)及早應(yīng)用覆蓋所有可能病原菌的聯(lián)合、廣譜抗生素方案的經(jīng)驗(yàn)治療，48-72h獲得病原菌診斷后，立即改用敏感抗生素即窄譜/相對(duì)窄譜抗生素的目標(biāo)治療。此即所謂“降階梯”治療策略。,,③“轉(zhuǎn)換”治療策略： 在中-重度社區(qū)獲

46、得性肺炎早期靜脈應(yīng)用抗生素，3-5天后病情顯著改善，可改為口服同類抗生素，如后者血藥濃度能達(dá)到前者水平，就稱為“序貫治療”；而口服ß-內(nèi)酰胺類/大環(huán)內(nèi)酯類時(shí)血藥濃度達(dá)不到靜脈給藥水平，但不影響療效，此即為“降級(jí)”治療。,,④門診胃腸外靜脈使用抗生素治療策略： 指征：無致命性危險(xiǎn)因素或病理生理狀況，但病情需要靜脈給藥，可在門診或家庭實(shí)施。 質(zhì)控：選用有效、安全、穩(wěn)定性高、半衰期長的品種，如頭孢曲松每日

47、一次給藥即可。,,四 針對(duì)患者特殊病理情況謹(jǐn)慎用藥， 密切監(jiān)察/處理抗生素的不良反應(yīng)。,,臨床常見的不良反應(yīng)：毒性反應(yīng)；過敏反應(yīng)；二重感染。,,1、毒性反應(yīng)： 是由抗生素引起人體的生理、生化等異常以及組織器官的病理變化，其毒性程度一般與劑量及療程成正比，多屬可逆性反應(yīng)。如： ①肝毒性------RFP、INH、PAS、磺胺、紅/氯霉素、二性霉素B、四環(huán)素、克林霉素的肝毒性均較大，

48、故在肝病并感染時(shí)應(yīng)慎/忌用；而應(yīng)選用青/頭孢霉素、喹諾酮及氨基糖苷類。,,②腎毒性抗生素---氨基糖甙類（以慶大為最）、萬古類、多粘菌素、二性霉素B、四環(huán)素、呋喃妥因、奈啶酸等。 腎病并感染時(shí)選用抗生素首劑用全量（嚴(yán)重感可用1.5-2倍量），而后按肌酐清除率計(jì)算并減量： 男性Ccr（ml/min）= （140 –年齡） × 體重（Kg）/ 72 × BCr（mg/dl） 女性=0

49、.85男性Ccr（ml/min） Ccr為40-60 ml/min時(shí)，用常人量的 75- 100%； Ccr為10-39 ml/min時(shí)，用常人量的 50-75%； Ccr小于10ml/min時(shí)，僅用常人量的25-50%,,③ 必須關(guān)注抗生素與其他藥物的配伍情況，一旦配伍不當(dāng)，每可導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)，

50、嚴(yán)重的的毒副反應(yīng)，每可致命， 必須引起臨床醫(yī)藥工作者的廣泛關(guān)注！,,A、長期服用格列本脲的糖尿病者加用 甲氧芐氨嘧啶/磺胺甲噁唑 →低血糖 因磺脲類降血糖藥物是通過肝臟的CYP2C9被代謝,而磺胺類藥物竟?fàn)幮缘匾种屏薈YP2C9活性，導(dǎo)致磺脲類藥物作用增強(qiáng)，故產(chǎn)生低血糖。,,B、長期服用地高辛者加服甲基紅 霉素可增加地高辛毒性 因?yàn)槟c壁中的P-糖蛋白可使地高辛返回腸腔

51、，故地高辛生物利用度為70%；甲基紅霉素和其他大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可抑制P-糖蛋白泵的作用，使地高辛吸收增加、血藥濃度增高而中毒。,C、戒酒硫（雙硫醒）反應(yīng),乙醇在體內(nèi)被乙醇脫氫酶（ADH）轉(zhuǎn)化為乙醛,再由乙醛脫氫酶（ALDH）分解為乙酸； 戒酒硫又稱雙硫醒，能抑制ALDH使飲酒者體內(nèi)乙醛蓄積，出現(xiàn)難受的反應(yīng)（即醉酒態(tài)，表現(xiàn)為顏面潮紅、出汗、心悸、胸悶氣急窒息感、血壓下降、休克等，又稱為戒酒硫或雙硫醒反應(yīng)）而被用于戒酒。,,藥品

52、不良反應(yīng)的判斷方法:----根據(jù)以下5個(gè)問題的答案進(jìn)行判斷 1、用藥與出現(xiàn)不良反應(yīng)有無合理的時(shí)序關(guān)系？ 2、反應(yīng)是否屬于該藥已知的不良反應(yīng)類型？ 3、停藥或減量后，反應(yīng)是否減輕或消失？ 4、再次使用該可疑藥品是否出現(xiàn)同樣反應(yīng)？ 5、能否用病情或合并用藥或其它治療來解釋？,,判定藥品與ADR的關(guān)系：說明：＋表示肯定； ±表示難以肯定或定；

53、 －表示否定； ？表示情況不明。,,C、戒酒硫（雙硫醒）反應(yīng)病例報(bào)告 男性、52歲，因發(fā)燒/咳膿痰靜滴頭孢哌酮3.0g bid,3天熱退 /癥狀明顯好轉(zhuǎn)，于用藥第3晚10min內(nèi)飲白酒約10ml，即感心前區(qū)不適心慌/胸悶氣急窒息感，繼神智恍惚，10min 后送醫(yī)院查體神智朦朧，臉紅，有汗、 HR100次/分，BP 60/30 mmHg，HR100次/分，無神經(jīng)系統(tǒng)病理體征，ECG竇速，胸片

54、正常，疑診心源性休克，經(jīng)吸氧、靜滴多巴胺/多巴酚丁胺，2h后血壓90/60 mmHg，查心肌酶學(xué)指標(biāo)正常，并給VitC、果糖靜滴，補(bǔ)液至2000ml時(shí)，BP 120/80mmHg癥狀消失。停升壓藥觀察4h后，痊愈出院。,,分析： 頭孢哌酮含硫甲基四氮唑基團(tuán)有類似戒酒硫 （雙硫醒）的作用，故用該藥前/后各3-5天 內(nèi)不可飲酒，以避免出現(xiàn)嚴(yán)重的戒酒硫反應(yīng) 及死亡！ 按五項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)

55、分析： 結(jié)論：很可能為頭孢哌酮引起的不良反應(yīng),,可引起戒酒硫（雙硫醒）反應(yīng)的藥物有：甲硝唑、奧硝唑、塞克硝唑、替硝唑、酮康唑、氯霉素、丙卡巴肼、呋喃妥因、灰黃霉素、妥拉蘇林、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、苯乙雙胍、格列本脲、格列吡嗪、阿的平、及母核的3位上有硫甲基四氮唑取代基的頭孢菌素類---如：頭孢噻污、頭孢哌酮、頭孢孟多、拉氧頭孢等。因肝線粒體內(nèi)的ALDH酶一旦被抑制，通常要3-5天才能恢復(fù)，故應(yīng)用以上藥物前/后3-5天內(nèi)

56、必須禁止飲酒和應(yīng)用含乙醇的藥物。,,D、酮康唑與特非那定聯(lián)合應(yīng)用導(dǎo)致“尖端扭轉(zhuǎn)型心動(dòng)過速”---病例 美國人女性、39歲，因皮膚過敏服用特非那定10mg qd，數(shù)天后因真菌性陰道炎，自行服用酮康唑3天，因暈厥住院，急查心電圖QT間期延長至655μsec。入院后10小時(shí)，心電圖顯示“尖端扭轉(zhuǎn)型心動(dòng)過速”，停用上述藥物并經(jīng)對(duì)癥治療后痊愈出院。按五項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)分析： 臨床分析結(jié)論：應(yīng)懷疑為特非那定或酮康唑所致不良反應(yīng)，故進(jìn)行

57、以下試驗(yàn)研究：,,1．豚鼠試驗(yàn)：隨特非那定給藥劑量增加，血藥濃度 上升，血中特非那定濃度與Q-T間期延長呈明顯 正相關(guān)。2．特非那定體內(nèi)代謝個(gè)體差異大，6例健康志愿者服 10mg特非那定后Cmax為25～80mg/ml。特非那定 的體內(nèi)代謝酶為cyp3A4。3．酮康唑、紅霉素等為cyp3A4抑制劑，與特非那定 聯(lián)合應(yīng)用后，使特非那定的代謝減慢，血藥濃度 升高從而產(chǎn)生QT間隔延長，嚴(yán)重時(shí)可產(chǎn)生“尖端

58、 扭轉(zhuǎn)型心動(dòng)過速”。 最后結(jié)論為：酮康唑與特非那定聯(lián)合應(yīng)用后，使特非那定的血藥濃度升高、引起QT間隔延長，進(jìn)而導(dǎo)致“尖端扭轉(zhuǎn)型心動(dòng)過速”。,,E、服用他汀類降脂藥（3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A,HMG-COA,還原酶競(jìng)爭性抑制劑)降脂藥患者，若同時(shí)服用紅霉素（大環(huán)內(nèi)酯類）以及環(huán)孢霉素等免疫抑制劑、煙酸、貝特雷藥物，因增加他汀類--HMG-COA還原酶抑制劑的作用，可能引起致命性的橫紋肌溶解性肌病。,,④其它： *

59、四環(huán)素對(duì)骨骼及牙齒發(fā)育的毒性； * 氨基糖苷類/萬古霉素的耳毒性； * 亞安培南大劑量時(shí)可誘發(fā)癲癇； * 喹諾酮類對(duì)胎/幼兒軟骨發(fā)育及成 人CNS的影響；,,⑤老人/幼嬰/兒童/孕、哺乳婦女的抗生素應(yīng)用： 老人---腎功能常有減退、血漿蛋白減少，致使血藥濃度升高，半衰期延長； 幼兒---酶系發(fā)育不全，血漿蛋白結(jié)合藥物的能力較弱，腎小球?yàn)V過率較低，血藥濃度升高

60、，半衰期延長，故而，“一老一小”的抗生素用量均應(yīng)偏??！ 孕娠---早期忌用致畸藥如利福平、甲硝唑；晚期避免用氯霉素；全程避免用肝毒性藥如四環(huán)素、依托紅霉素酯化物和腎毒性的萬古霉素及氨基糖苷類。,,⑥ 免疫抑制者： 如粒細(xì)胞減少癥肺部感染病原體常為多重耐藥菌，如銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌等，在等待藥敏時(shí)的經(jīng)驗(yàn)治療應(yīng)采用廣譜、高效（高活性殺菌劑）、低毒的抗菌藥物，通常采用ß內(nèi)酰胺類和氨基糖苷類或氟奎

61、諾酮類聯(lián)合用藥；且以足量、連續(xù)靜脈滴注為宜。,,2、過敏反應(yīng)： 各種抗生素均可發(fā)生。 最常見的是皮疹。 過敏性休克常見于青/鏈霉素，仍然是目前導(dǎo)致死亡的主要ADR。 發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、蕁麻疹等血清病樣反應(yīng)多見于青霉素。,,3、二重感染： 大量使用廣譜抗生素后，體內(nèi)菌群失衡，厭氧菌和或真菌繁殖造成二重感染；如抗生素相關(guān)性腸炎；各種真菌

62、感染。,二重感染發(fā)生率增加的原因：,免疫缺陷：慢性疾病（未控制的糖尿病、 自身免疫病、AIDS等）； 器官移植：細(xì)胞毒類藥物或免疫抑制劑； 侵襲途徑：各類留置導(dǎo)管；其他侵入性診 療手段。 腸道微環(huán)境改變：廣譜抗生素、腸粘膜 屏障機(jī)理破壞；,,* 診斷較難： 如某醫(yī)院1953--1993年尸體解剖證明患有二重感染的85例，生前獲臨床診斷的

63、僅5例，占5.9 %* 原 因： 隱襲起??； 缺乏特征性臨床表現(xiàn)； 試驗(yàn)診斷方法尚不完善； 至今尚無統(tǒng)一的深部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)。,常見深部真菌病 （Deep mycoses）,侵犯內(nèi)臟、皮下組織、皮膚和粘膜的真菌引起的感染。可局限于某個(gè)臟器，也可播散至其他器官。,,組織病理學(xué)組織反應(yīng)─具有參考價(jià)值 *化膿性改變 （早期） *肉芽腫性改變（晚期） 病變組織中發(fā)現(xiàn)真菌─

64、具有確診價(jià)值 *嗜銀染色 （GMS） *過碘酸錫夫染色（PAS） *GF染色（Gridley fungus stain） *粘蛋白卡紅染色（MMS）,,強(qiáng)調(diào)臨床診斷 ?危險(xiǎn)因素分析高齡高血糖各種留置導(dǎo)管腸功能障礙≥５天ICU住院天數(shù)肝功能受損無恢復(fù)趨勢(shì)≥ ５天 制酸劑廣譜抗生素手術(shù),,?可疑臨床表現(xiàn) ?病原菌習(xí)性引起的臨床表現(xiàn)念珠菌感染早期侵犯粘膜─粘

65、膜念珠菌病毛霉菌感染侵襲血管─受累血供區(qū)組織壞死隱球菌易侵襲中樞神經(jīng)─腦炎 ?不明原因出血（與基礎(chǔ)病變無直接相關(guān)，排 除凝血功能障礙）氣管內(nèi)出血膽道出血?jiǎng)?chuàng)口內(nèi)出血泌尿道出血,,?廣譜抗生素治療無效的高熱?意識(shí)改變→意識(shí)障礙無定位征象能排除電解質(zhì)紊亂能排除間質(zhì)性腦水腫?突發(fā)視力障礙復(fù)視（支配眼外肌的神經(jīng)受累）視物模糊→失明（眼內(nèi)炎）,,病原學(xué)檢查體液及分泌物細(xì)菌學(xué)檢查，包括痰（氣管吸出物）、口咽

66、部、引流管部位、創(chuàng)面、 糞便、尿、胃液和血液。直接涂片；PCR（18sRNA）；培養(yǎng)（血真菌培養(yǎng)每日２次，共２天）；組織病理學(xué)檢查。,,常見真菌的顯微鏡觀 念 珠 菌 曲 菌 隱 球 菌 毛 霉 菌,很可能/可能為侵襲性真菌感染的診斷依據(jù),1、宿主因素：中性粒細(xì)胞減少癥PMN＜500/mm3 10天以上；持續(xù)發(fā)熱＞96h

67、r，對(duì)適當(dāng)?shù)膹V譜抗生素治療無效；體溫＞38℃或＜36℃，存在下列易感因素者： * 60天內(nèi)曾有中性粒細(xì)胞減少癥，持續(xù)10天以上； * 在以往的30天內(nèi)，曾應(yīng)用或仍在用免疫抑制劑； * 在中性粒細(xì)胞減少癥期間，曾發(fā)生或可能是侵 襲性真菌感染； * 與AIDS癥狀共存；在以往60天內(nèi)使用過皮質(zhì)類固醇激素，持續(xù)3周以上。,,2、微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)：痰或肺泡灌洗液新型隱球菌或霉菌（包括曲菌、鐮刀狀菌屬、接合菌

68、、足分支霉屬）培養(yǎng)陽性；鼻竇吸引物培養(yǎng)或細(xì)胞學(xué)/直接涂片鏡檢霉菌陽性；痰或肺泡灌洗液細(xì)胞學(xué)/直接涂片鏡檢霉菌或隱球菌陽性；肺泡灌洗液、腦脊液或2次以上或血標(biāo)本曲菌抗原檢測(cè)陽性；血液隱球菌抗原陽性；無菌體液細(xì)胞學(xué)/直接涂片鏡檢陽性；非導(dǎo)尿管的尿培養(yǎng)酵母樣菌陽性兩次；非導(dǎo)尿管的尿出現(xiàn)念珠菌管型；血培養(yǎng)念珠菌屬陽性。,經(jīng)驗(yàn)性治療指征有二,* 一是有可疑臨床表現(xiàn)病原菌習(xí)性引起的臨床表現(xiàn)不明原因出血廣譜抗生素治療無效的高熱

69、意識(shí)改變→意識(shí)障礙突發(fā)視力障礙* 二是在兩處或兩處以上，找到相同病原真菌,可供選用的藥物及特點(diǎn),分類 藥名 作用特點(diǎn) 多稀類 兩性霉素B 廣譜/腸道不吸收/不透血腦屏障 制霉菌素 嘧啶類 5-氟胞嘧啶 隱球菌/念珠菌/球擬酵母菌感染 吡咯類 咪唑組 咪康唑 廣譜/能穿透血腦屏障/除