抑郁和焦慮與認(rèn)知功能final

1、抑郁癥與認(rèn)知功能障礙,主要內(nèi)容,認(rèn)知功能概述抑郁癥與認(rèn)知功能障礙抑郁癥認(rèn)知功能障礙的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)抗抑郁藥與認(rèn)知功能,什么是認(rèn)知功能,認(rèn)知功能的定義[1]又稱神經(jīng)認(rèn)知功能，是人腦對(duì)信息加工處理的能力，包括分別整合信息并對(duì)之進(jìn)行加工處理，在此基礎(chǔ)上形成解決問(wèn)題、完成任務(wù)的綜合能力認(rèn)知功能的組成[2]詞語(yǔ)流暢抽象/執(zhí)行功能信息處理工作記憶學(xué)習(xí)延遲記憶 運(yùn)動(dòng)功能,1. 張景崴. 中國(guó)民康醫(yī)學(xué). 2006;12

2、(18):1048-9.2. 石川，于欣，吳尊友等. 中國(guó)心理衛(wèi)生雜志，2005,19(5):343-346,認(rèn)知功能的評(píng)估方法,研究者設(shè)計(jì)了許多神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)，用來(lái)測(cè)量各種不同的認(rèn)知功能WSCT（威斯康辛卡片分類測(cè)試）STROOP測(cè)驗(yàn)CPT（連續(xù)操作測(cè)驗(yàn)）CDT（鐘面畫測(cè)試）詞語(yǔ)流暢測(cè)驗(yàn)各種記憶力測(cè)驗(yàn)數(shù)字符號(hào)測(cè)驗(yàn)Mackworth 鐘表試驗(yàn),主要內(nèi)容,認(rèn)知功能概述抑郁癥與認(rèn)知功能障礙抑郁癥認(rèn)知功能障礙的神經(jīng)生物學(xué)

3、基礎(chǔ)抗抑郁藥與認(rèn)知功能,抑郁癥認(rèn)知功能障礙的生理基礎(chǔ),抑郁癥患者的認(rèn)知功能損害表現(xiàn)為腦功能的全面損害，尤為突出的是：以執(zhí)行功能障礙為特征的額葉損害以記憶障礙為特征的顳葉損害,Veiel HO. J Clin Exp europsychol ,1997 ,19 :587-602,額葉,枕葉,顳葉,頂葉,,,國(guó)內(nèi)學(xué)者發(fā)現(xiàn)重性抑郁障礙患者較為明顯的認(rèn)知功能損害有：注意障礙(STROOP C - W,算術(shù),短時(shí)邏輯記憶) 瞬時(shí)和工作記

4、憶障礙(算術(shù),邏輯記憶,視覺(jué)再生) 眼-手協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)障礙(WAIS操作測(cè)驗(yàn)、連線測(cè)驗(yàn)A、B) 空間知覺(jué)(木塊拼圖、TOH) 執(zhí)行計(jì)劃功能的認(rèn)知靈活性(WCST 持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)、延線測(cè)驗(yàn)B) 干擾抑制(TOH、STROOP C - W、VF) 語(yǔ)言能力(VF),周茹英,劉協(xié)和.四川精神衛(wèi)生,2002 , 15(1):4-7,認(rèn)知功能障礙的表現(xiàn)—國(guó)內(nèi)研究,認(rèn)知功能障礙的表現(xiàn)—國(guó)外研究,Rose EJ等的研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥除了情感癥狀

5、以外，還有以下認(rèn)知功能障礙表現(xiàn)：執(zhí)行功能障礙注意力下降、工作記憶下降、決策能力下降、計(jì)劃能力 下降記憶障礙長(zhǎng)期記憶下降、短期記憶下降精神運(yùn)動(dòng)功能障礙 信息處理障礙,Rose EJ, Ebmeier KP. J Affect Disord. 2006 Feb;90(2-3):149-61,認(rèn)知功能中的執(zhí)行功能,執(zhí)行功能是人類的高級(jí)認(rèn)知功能，一般是指?jìng)€(gè)體在實(shí)現(xiàn)某一特定目標(biāo)時(shí)，以靈活、優(yōu)化的方式控制多種認(rèn)知加工過(guò)程協(xié)同操作的

6、認(rèn)知神經(jīng)機(jī)制Collette和Linden采用神經(jīng)成像的方法將執(zhí)行功能分解為四種基本成分：抑制（inhibition）、轉(zhuǎn)換過(guò)程（shifting process）、刷新（updating）以及雙任務(wù)協(xié)調(diào)（dual-task coordination）,羅琳琳等. 心理科學(xué)進(jìn)展 2004;12(5):714~722,抑郁癥的執(zhí)行功能障礙,Paelecke-Habermann等的研究證明：嚴(yán)重抑郁癥患者的執(zhí)行功能損害嚴(yán)重,Paeleck

7、e-Habermann Y, Pohl J, Leplow B. J Affect Disord. 2005 Dec;89(1-3):125-35.,BADS:執(zhí)行失調(diào)行為評(píng)價(jià)量表; RWT: Regensburger Word Fluency Test Span: 記憶廣度,該研究還證明：嚴(yán)重抑郁癥患者的注意力損害嚴(yán)重Stroop 測(cè)驗(yàn)中，抑郁癥患者命名時(shí)間和干擾時(shí)間顯著延長(zhǎng),Paelecke-Habermann Y, Pohl

8、 J, Leplow B. J Affect Disord. 2005 Dec;89(1-3):125-35.,抑郁癥的注意力障礙(1),抑郁癥的注意力障礙(2),Koetsier等對(duì)52例抑郁患者和73例健康對(duì)照進(jìn)行CPT檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，抑郁組反應(yīng)時(shí)間、漏劃及錯(cuò)劃數(shù)都顯著高于對(duì)照組，表明抑郁癥患者存在注意力障礙,Koetsier GC, et al. Journal of Psychiatric Research , 2002, 36: 3

9、91–397,未經(jīng)治療抑郁患者組與對(duì)照組CPT參數(shù)的比較,Rose EJ等的研究證明：嚴(yán)重抑郁癥工作記憶損害嚴(yán)重用n-back實(shí)驗(yàn)評(píng)估工作記憶與對(duì)照組相比，抑郁癥患者的反應(yīng)時(shí)間均顯著延長(zhǎng),Rose EJ, Ebmeier KP. J Affect Disord. 2006 Feb;90(2-3):149-61,反應(yīng)時(shí)間(ms),抑郁癥的工作記憶障礙,Ilsley 等對(duì)20名抑郁患者和20名健康人進(jìn)行記憶測(cè)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)抑郁患者存在選擇性回

10、憶障礙，其回憶和再現(xiàn)過(guò)程受損,J.E. Ilsley, et al. Journal of Affective Disorders, 1995 ,35: l-9,抑郁癥的記憶障礙,準(zhǔn)確率(%),治療了抑郁癥患者的情緒障礙就意味著認(rèn)知障礙也會(huì)同時(shí)得到緩解嗎？,Koetsier 等的研究發(fā)現(xiàn)：經(jīng)米帕明和氟伏沙明治療 后，抑郁癥患者的情感障礙均顯著得到改善,HRSD漢密爾頓抑郁量表 POMS心境狀態(tài)量表 SRRS社會(huì)再適應(yīng)評(píng)定量表

11、* P<0.05; ** P<0.01; *** P<0.001,Koetsier GC , Volker AC , Tulen JH , et al . J Psychiatr Res. 2002 ; 36 (6) : 391－397.,,單純緩解抑郁癥狀，并不意味著認(rèn)知功能的損害得到改善,,在非用藥期以及使用米帕明和氟伏沙明治療后患者組的臨床狀況（平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）,,非用藥期,,未治療,,治療后,,未

12、治療,,治療后,,,米帕明（n=19）,,,氟伏沙明（n=22）,（n=52）,但該研究還發(fā)現(xiàn)：米帕明和氟伏沙明治療后，反映注意力的CPT測(cè)驗(yàn)成績(jī)中，錯(cuò)劃數(shù)并沒(méi)有得到改善,Koetsier GC , Volker AC , Tulen JH , et al . J Psychiatr Res. 2002 ; 36 (6) : 391－397.,單純緩解抑郁癥狀，并不意味著認(rèn)知功能的損害得到改善,抑郁癥與認(rèn)知功能障礙—小結(jié),抑郁癥的認(rèn)

13、知功能障礙以執(zhí)行功能障礙和記憶功能障礙為主抑郁癥的認(rèn)知功能障礙是獨(dú)立于情感障礙而存在的，僅緩解抑郁癥狀，并不意味著認(rèn)知功能的損害也得到了緩解臨床醫(yī)生在治療抑郁癥患者時(shí)，有必要把認(rèn)知功能納入考慮范圍,主要內(nèi)容,認(rèn)知功能概述抑郁癥與認(rèn)知功能障礙抑郁癥認(rèn)知功能障礙的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)抗抑郁藥與認(rèn)知功能,抑郁癥認(rèn)知功能障礙—神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ),中樞神經(jīng)系統(tǒng)多種神經(jīng)遞質(zhì)及受體均參與認(rèn)知功能的調(diào)節(jié)多巴胺(DA)Sigma1受體乙酰膽堿5-

14、羥色胺(5-HT)去甲腎上腺素(NE)腎上腺素,Myhrer T. Brain Res Brain Res Rev. 2003 Mar;41(2-3):268-87.Waterhouse RN, Chang RC, Atuehene N, et al. Synapse. 2007 Jul;61(7):540-6,多巴胺缺乏可引起認(rèn)知功能損害,抑郁癥動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，尾狀核及伏隔核DA耗竭，DA激動(dòng)劑能預(yù)防該狀態(tài)發(fā)生動(dòng)物研究還提示抑郁

15、癥由于DA能低下導(dǎo)致海馬、額葉皮質(zhì)突觸的可塑性受損，從而出現(xiàn)認(rèn)知功能損害,JAY TM et al. Neurotox Res; 2004; 6(3): 233-244.,多巴胺能神經(jīng)元分布,多巴胺與認(rèn)知功能密切相關(guān),Myhrer T在關(guān)于神經(jīng)遞質(zhì)與認(rèn)知功能的meta分析中的發(fā)現(xiàn)：多巴胺與學(xué)習(xí)、記憶等認(rèn)知功能密切相關(guān)多種神經(jīng)遞質(zhì)與記憶、學(xué)習(xí)等密切相關(guān)多巴胺對(duì)認(rèn)知功能的作用較強(qiáng)谷氨酸、γ-氨基丁酸、多巴胺及乙酰膽堿對(duì)于認(rèn)知功能的影響

16、 (81–93%) 顯著高于5-羥色胺和去甲腎上腺素 (48–55%),Myhrer T. Brain Res Brain Res Rev. 2003 Mar;41(2-3):268-87.,補(bǔ)充多巴胺可改善認(rèn)知功能,Jaime Kulisevsky, et al. Movement Disorders Vol. 15, No. 4, 2000, pp. 613–626,,測(cè)試評(píng)分,左旋多巴不具有生物活性，需要在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為多巴胺后才能發(fā)

17、揮作用,*P<0.001， #P<0.05,Jaime Kulisevsky 等的研究發(fā)現(xiàn)：左旋多巴治療可顯著提高帕金森病患者的學(xué)習(xí)和記憶功能,Journal of Psychopharmacology, 19(1) (2005) 12–20Schmitt JA, Kruizinga MJ, Riedel WJ. J Psychopharmacol. 2001 Sep;15(3):173-9,因此，能提高多巴胺水平的抗抑

18、郁藥可能會(huì)改善抑郁癥患者的認(rèn)知功能,左洛復(fù)與多巴胺再攝取的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白具有極高的親和力，顯著高于其他SSRI藥物,Tatsumi M, Groshan K, Blakely RD, et al. Eur J Pharmacol. 1997 Dec 11;340(2-3):249-58,Sigma 1受體與抑郁癥的認(rèn)知功能障礙,sigma-1受體是近年來(lái)研究較多的與認(rèn)知功能密切相關(guān)的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制Waterhouse等的研究認(rèn)為：sigm

19、a-1受體與記憶力、學(xué)習(xí)能力等認(rèn)知功能密切相關(guān)動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)：某種甾體與sigma-1受體結(jié)合可影響記憶和學(xué)習(xí)功能對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)：sigma-1受體阻滯與大鼠的認(rèn)知功能和學(xué)習(xí)能力缺陷有關(guān),Waterhouse RN, Chang RC, Atuehene N, et al. Synapse. 2007 Jul;61(7):540-6,Sigma1受體與膽堿能神經(jīng)元的關(guān)系,Sigma1受體σ受體通過(guò)膽堿能神經(jīng)元系統(tǒng)，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)學(xué)習(xí)和

20、記憶功能起著重要的調(diào)節(jié)作用σ受體拮抗劑能增強(qiáng)幾內(nèi)亞豬小腦切片膽堿釋放，以及提高大鼠額葉皮質(zhì)和海馬細(xì)胞外膽堿水平,Masayuki H, Takashi H. Brain Research .2005, 1057 : 72 – 80Masayuki H, Takashi H, Tsutomu K，et al. European Journal of Pharmacology. 2002, 453 : 91– 98,Sigma1受體激動(dòng)

21、劑可改善認(rèn)知功能,Guitart等的研究認(rèn)為：sigma-1受體激動(dòng)劑對(duì)改善記憶力、學(xué)習(xí)能力等認(rèn)知功能有重要作用Sigma-1受體激動(dòng)劑可以預(yù)防或逆轉(zhuǎn)藥物誘導(dǎo)的失憶Sigma-1受體激動(dòng)劑可增加額葉皮層和海馬組織乙酰膽堿的釋放，加強(qiáng)海馬部分區(qū)域NMDA反應(yīng)Sigma-1受體激動(dòng)劑可改善皮質(zhì)膽堿能異常患者的學(xué)習(xí)能力,Xavier Guitart. Psychopharmacology (2004) 174: 301–319,因此，有

22、Sigma1受體激動(dòng)作用的抗抑郁藥可能會(huì)改善抑郁癥患者的認(rèn)知功能,左洛復(fù)與Sigma1受體有較高的親和力,Narita N, Hashimoto K, Tomitaka S, et al. Eur J Pharmacol. 1996 Jun 20;307(1):117-9,Ki值反應(yīng)受體親和力，Ki 值越低，親和力越強(qiáng),膽堿能系統(tǒng)與抑郁癥認(rèn)知功能,中樞膽堿能系統(tǒng)包括中樞膽堿能神經(jīng)元及其纖維投射，中樞膽堿能系統(tǒng)在認(rèn)知功能方面發(fā)揮著重要的作

23、用研究發(fā)現(xiàn)抗膽堿藥可明顯影響學(xué)習(xí)記憶,吳周全等. 國(guó)際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志. 2007;28(3):270-2,基底核,腳橋核,膽堿能系統(tǒng),膽堿能系統(tǒng)與認(rèn)知功能障礙,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示：將東莨菪堿（M受體拮抗劑）注入大鼠雙側(cè)海馬腹側(cè)、丘腦中間背側(cè)可損害空間記憶腹側(cè)被蓋核區(qū)M受體參與調(diào)節(jié)恐懼記憶 島葉M受體參與條件性氣味厭惡反射的調(diào)節(jié)額葉M受體與大鼠在回避性跳臺(tái)實(shí)驗(yàn)中對(duì)回避反應(yīng)的獲得有關(guān),吳周全等. 國(guó)際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志. 2007;28

24、(3):270-2,抗膽堿藥物對(duì)認(rèn)知功能的損害,Ancelin 等的研究顯示：使用抗膽堿藥物的老年人認(rèn)知功能顯著受損研究入選372例60歲以上無(wú)癡呆的老年人持續(xù)使用抗膽堿能藥物的受試者，在反應(yīng)時(shí)間、注意力、延遲非文字記憶、回憶敘述、立體視覺(jué)和語(yǔ)言文字能力測(cè)試中的得分均顯著低于未用此類藥物者 持續(xù)用藥組和未用藥組輕度認(rèn)知功能損害的發(fā)生率分別為80%和35%,Ancelin ML, et al. BMJ. 2006;332(7539)

25、:455-459.,因此，與膽堿受體親和力較強(qiáng)的抗抑郁藥可能會(huì)損害抑郁癥患者認(rèn)知功能,組胺受體與認(rèn)知功能障礙,組胺受體拮抗劑可導(dǎo)致對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的鎮(zhèn)靜作用，臨床上表現(xiàn)為認(rèn)知功能和執(zhí)行能力的下降長(zhǎng)期的鎮(zhèn)靜作用可導(dǎo)致患者的記憶功能損害，也可 影響患者的智力水平Kay等的研究表明，組胺受體拮抗劑在注意力、工作記憶和警覺(jué)方面有較強(qiáng)的損害,支玉香等. 中國(guó)新藥雜志. 2003;12(10):807-10Angus WR et al.

26、J Clin Psychopharmacology 1984;4(4):203-6; Barbee JG et al. J Clin Psychiatry 1993;54:86-97; Bergman H et al. Br J Addiction 1989;84(5):547-53,鎮(zhèn)靜作用的短期和長(zhǎng)期影響,短期可有效減輕焦慮癥狀長(zhǎng)期危害：可導(dǎo)致患者的記憶功能損害1,2，也可影響患者的智力水平3肌肉松弛作用：摔倒促醉作用

27、體重增加（帕羅西汀、米氮平） 停藥反應(yīng)（尤其是帕羅西汀、黛力新）,1.Angus WR et al. J Clin Psychopharmacology 1984;4(4):203-6; 2.Barbee JG et al. J Clin Psychiatry 1993;54:86-97; 3.Bergman H et al. Br J Addiction 1989;84(5):547-53,因此，與組胺受體親和力較強(qiáng)的抗抑郁

28、藥可能損害抑郁癥患者認(rèn)知功能,主要內(nèi)容,認(rèn)知功能概述抑郁癥與認(rèn)知功能障礙抑郁癥認(rèn)知功能障礙的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)抗抑郁藥與認(rèn)知功能,常用抗抑郁藥（SSRI）中可能對(duì)認(rèn)知產(chǎn)生影響的受體和泵,SRI,NRI,DRI,m-ACh,SSRI,Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000),常用抗抑郁藥不同的受體特征,常用抗抑郁藥對(duì)認(rèn)知功能影響的研究,研究列表,,研究列表,研究列表,抗抑郁藥首先不應(yīng)

29、對(duì)患者的認(rèn)知功能產(chǎn)生負(fù)面影響,Harvey BH, et al. S Afr Med J. 1997; 87 (Suppl 4): 540-50, 552.,左洛復(fù)®的鎮(zhèn)靜作用較輕,左洛復(fù)®治療不影響注意力,帕羅西汀組與安慰劑組相比在第7、14天時(shí)有顯著差異（P<0.05）左洛復(fù)®組與安慰劑組相比在第0、7、14天時(shí)均沒(méi)有顯著差異,Journal of Psychopharmacology 16(3

30、) (2002) 207–214,健康受試者服用左洛復(fù)® ，帕羅西汀和安慰劑兩周的隨機(jī)雙盲、三相交叉對(duì)照研究（n=21）。1-7天，左洛復(fù)組劑量為50mg,帕羅西汀組為20mg；8-14天，左洛復(fù)組劑量為100mg，帕羅西汀組為40mg,左洛復(fù)®治療不影響注意力,Journal of Psychopharmacology，19(1) (2005) 12–20,西酞普蘭組與安慰劑組相比在第1、8、15天時(shí)有顯著差異（P

31、<0.05）左洛復(fù)®組與安慰劑組相比在第1、8、15天時(shí)均沒(méi)有顯著差異,健康受試者服用左洛復(fù)® ，西酞普蘭和安慰劑兩周的隨機(jī)雙盲、三相交叉對(duì)照研究（n=21）。1-8天，左洛復(fù)組劑量為50mg,西酞普蘭組為20mg；8-15天，左洛復(fù)組劑量為100mg，西酞普蘭組為40mg,262422201816,抗抑郁藥還應(yīng)對(duì)認(rèn)知有保護(hù)甚至改善作用，幫助患者更好地恢復(fù)社會(huì)功能,左洛復(fù)®提高記

32、憶，改善認(rèn)知功能,Schmitt JA 等研究發(fā)現(xiàn)：左洛復(fù)治療7天和14天后，言語(yǔ)流暢性測(cè)驗(yàn)成績(jī)（正確單詞數(shù)名）均顯著性提高，改善記憶功能。作者認(rèn)為，這與左洛復(fù)的多巴胺再攝取抑制的作用有關(guān),Schmitt JA, Kruizinga MJ, Riedel WJ. J Psychopharmacol. 2001 Sep;15(3):173-9,*p < 0.05 與安慰劑比較,左洛復(fù)®顯著改善年輕抑郁癥患者的認(rèn)知功能,用左

33、洛復(fù)治療20例較年輕的抑郁癥患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：Beck抑郁自評(píng)量表(BDI)和狀態(tài)特質(zhì)焦慮量表(STAI)評(píng)分顯著降低經(jīng)典及閾上和閾下情緒Stroop實(shí)驗(yàn)均顯示左洛復(fù)治療能顯著減少抑郁癥 患者的反應(yīng)時(shí)間,Constant EL, Adam S, Gillain B, et al. Depress Anxiety. 2005;21(2):78-89,左洛復(fù)®顯著改善老年抑郁癥患者的認(rèn)知功能,,,Newhouse PA e

34、t al (2000). J Clin Psychiatry,12周，>60歲的抑郁癥患者，數(shù)字替代試驗(yàn)，這是一個(gè)測(cè)量心理運(yùn)動(dòng)速度、集中注意和書寫運(yùn)動(dòng)能力的測(cè)驗(yàn)，它需要被試使用一個(gè)視覺(jué)參照盡可能快地將符號(hào)和數(shù)字進(jìn)行匹配。被試的得分為在120秒內(nèi)畫出的正確符號(hào)數(shù),左洛復(fù)®明顯改善抑郁癥患者綜合能力損傷,Lowe B, et al.J Affect Disord. 2005 Aug;87(2-3):271-9.,(PHQ)的

35、結(jié)果，主要問(wèn)患者工作、照顧家庭、和他人相處等方面的能力,左洛復(fù)®改善患者日常生活中的行動(dòng)功能,多中心隨機(jī)雙盲24周隨訪研究生活質(zhì)量（SIP量表）評(píng)分顯示左洛復(fù)（n=116）對(duì)患者睡眠和休息，情感行為和行走能力的改善，優(yōu)于氟西?。╪=118）,Sechter D, Troy S, Paternetti S,et al. Eur Psychiatry. 1999;14(1):41–8,左洛復(fù)®改善抑郁所致職業(yè)能力損傷,L

36、owe B, et al.J Affect Disord. 2005 Aug;87(2-3):271-9.,左洛復(fù)®提高患者工作相關(guān)的功能,對(duì)1788例抑郁患者使用左洛復(fù)12周的開(kāi)放研究顯示，左洛復(fù)顯著提高了可以工作患者的比例,Bernd L, Irini S, et al. Journal of Affective Disorders, 2005, 87 : 271–279,P<0.001,左洛復(fù)®顯著減少患

37、者病假天數(shù),（月）,Claxton et al. J Occup Environ Med. 1999; 41:605-11,左洛復(fù)®提高患者工作時(shí)間,左洛復(fù)®治療慢性抑郁(n=55) ，完成12周急性期治療和18個(gè)月維持期治療。維持期治療與急性期治療相比，可明顯提高每周工作時(shí)間等工作相關(guān)功能,Kocsis JH, et al. Arch Gen Psychiatry. 2002;59:723-728,維持期治療終點(diǎn)