藥物化學(xué)調(diào)血脂藥

1、第六章心血管系統(tǒng)藥,思考：三高是哪三高？,,三高是指：高血壓,高血脂,高血糖?！叭摺笔切哪X血管病罪魁禍?zhǔn)? 嚴(yán)重危害現(xiàn)代人健康,概述第一節(jié) 降血脂藥第二節(jié) 抗心絞痛藥第三節(jié) 抗高血壓藥第四節(jié) 抗心律失常藥,概述,,心血管系統(tǒng)疾病是一類嚴(yán)重危害人類健康的 多發(fā)病、常見病，包括高血脂、心絞痛、心律失常、 高血壓、心力衰竭等，是人類健康的“頭號殺手”心血管系統(tǒng)藥主要作用于心臟和血管系統(tǒng)，能改善心

2、 臟功能，調(diào)節(jié)循環(huán)系統(tǒng)各部分的血液分配本類藥物上世紀(jì)70至80年代發(fā)展最快的一類藥物，期 間平均每年開發(fā)七個新藥，占上市新藥的1/4左右，由 于發(fā)病多、病種多，所以是目前臨床上各類藥物中最 龐雜的一大類,常用的心血管系統(tǒng)藥物包括調(diào)血脂藥、抗心絞痛藥、抗高血壓藥、抗心律失常藥、抗血栓藥、抗心力衰竭藥等，是臨床上非常重要的一大類藥物。,第一節(jié) 調(diào)血脂藥,血脂是指血漿或血清中的脂質(zhì),以各種血漿脂蛋白的形式存在。,,游

3、離膽固醇(CH),膽固醇酯(CE),甘油三酯（TG）,磷脂,血脂,血漿脂蛋白,乳糜微粒（CM）,極低密度脂蛋白（VLDL）,中等密度脂蛋白（IDL）,低密度脂蛋白（LDL）,高密度脂蛋白（HDL）,,8,第一節(jié) 調(diào)血脂藥,為什么要降血脂？,脂代謝失常是心腦血管疾病的致病原因,高脂血癥：血漿總膽固醇 >5.7mmol/L；三酰甘油> 1.7 mmol/L,又稱抗動脈粥樣硬化藥。它通過影響膽固醇、三酰甘油的合成與代謝，預(yù)防和治

4、療動脈粥樣硬化及冠心病。,什么是調(diào)血脂藥？,調(diào)血脂藥,影響膽固醇合成的藥物,影響膽固醇及甘油三酯代謝的藥物,,調(diào)血脂藥分類,HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類）：洛伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀,苯氧乙酸類（貝特類）:氯貝丁酯、雙氯貝特、非諾貝特、吉非羅齊和芐氯貝特?zé)熕犷?：肌醇煙酸脂、阿西莫司,11,一、HMG-CoA還原酶抑制劑,膽固醇的來源,,外源性——食物,內(nèi)源性——肝臟合成，2/3,12,膽固醇的合成和代謝,能有效的阻止內(nèi)源性

5、膽固醇的合成,并耗竭膽固醇的儲存，所以能顯著的降低血中膽固醇的水平。,乙酸,,,羥甲戊二酰輔酶A,,HMG-COA還原酶,甲羥戊酸,,,膽固醇,作用機(jī)制,一、HMG-CoA還原酶抑制劑,1976年分離美伐他汀，但沒有用于臨床；洛伐他汀是1987年開發(fā)上市的第一個他汀類藥物，與隨后上市的辛伐他汀同為具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的前藥；普伐他汀和第二代他汀類藥物氟伐他汀則無需經(jīng)過代謝轉(zhuǎn)化就具有藥理活性。,發(fā)展,15,發(fā) 展,20世紀(jì)70年代初

6、，日本的Endo等生物學(xué)家從兩個不同的青霉菌屬分離得到同一種代謝物。這種未知物能抑制HMG-CoA還原酶,從而明顯地降低血漿中的膽固醇。這就是美伐他汀——第一個HMG-CoA還原酶抑制劑。,16,發(fā) 展,幾年后，從紅曲霉菌和土曲霉菌中分離得到結(jié)構(gòu)類似的洛伐他汀。1987年美國首次上市，1988年占膽固醇藥市場的32%，1989年占38%，被認(rèn)為是當(dāng)前最有前途的血脂調(diào)節(jié)藥。,17,發(fā) 展,通過對洛伐他汀進(jìn)行半合成研究

7、，得到辛伐他汀。,18,發(fā) 展,普伐他汀是由美伐他汀通過生物轉(zhuǎn)化而得；由于羥基的引入，親水性增加，對肝組織選擇性好，副作用小。,19,洛伐他汀,典型藥物,,,前藥：開環(huán)后起作用,20,六氫萘環(huán)的母核四氫吡喃基（六元內(nèi)酯環(huán)）2-甲基丁酸酯基,結(jié)構(gòu)特點(diǎn),,,化學(xué)性質(zhì),會氧化--------------------內(nèi)酯環(huán)羥基會水解--------------------內(nèi)酯環(huán)和側(cè)鏈酯鍵 1.內(nèi)酯環(huán)

8、 內(nèi)酯環(huán)型 β-羥基酸型 （無活性） （有活性） 2.側(cè)鏈酯鍵（不易水解，原因：空間位阻）臨床作用：降低血液中的總膽固醇,,水解,,,22,,是第一個全合成的他汀類藥物；含2個手性碳，4個光學(xué)異構(gòu)體，以（3R,5S）活性最強(qiáng)；口服吸收迅速、完全，血漿蛋白結(jié)合率較高；具有強(qiáng)效降血脂作用外，

9、還具有抗動脈粥樣硬化的潛在功能，可降低冠心病的發(fā)病率及死亡率。,氟伐他汀 Fluvastatin,23,隨著氟伐他汀的開發(fā)成功，一系列新的全合成他汀類藥物被開發(fā)出來，如阿托伐他汀鈣、匹伐他汀鈣、瑞舒伐他汀鈣等。,氟伐他汀的結(jié)構(gòu)修飾,24,阿托伐他汀鈣是第一個批準(zhǔn)用于治療混合型高脂血癥和家族性高脂血癥的藥物。口服吸收迅速，1-2小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，絕度生物利用度為14%。歷史上年銷售額突破100億美元的超級重磅炸彈藥物。,氟伐他汀的結(jié)

10、構(gòu)修飾,25,匹伐他汀鈣的生物利用度是他汀類藥物中最高的，達(dá)80%，劑量僅為阿托伐他汀的十分之一。,結(jié)構(gòu)修飾改造,26,瑞舒伐他汀鈣的半衰期達(dá)20h，是他汀類藥物中半衰期最長的一個，其體外抑酶活性是阿托伐他汀的6倍。。,氟伐他汀的結(jié)構(gòu)修飾,27,西立伐他汀與橫紋肌溶解副作用,橫紋肌溶解是他汀類藥物共同的不良反應(yīng)，特別是當(dāng)與貝特類藥物（如非諾貝特、吉非貝齊等）聯(lián)用時(shí)，致橫紋肌溶解的危險(xiǎn)性會增加。,28,西立伐他汀與橫紋肌溶解副作用,如：拜

11、耳公司開發(fā)的西立伐他汀，世界范圍內(nèi)約有600萬人使用過該產(chǎn)品，有52例患者死亡，與其嚴(yán)重的橫紋肌溶解有關(guān)，因此拜耳公司于2001年8月不得不在全球范圍內(nèi)停止銷售西立伐他汀的所有制劑。,29,膽固醇,阻斷,吸收,促進(jìn)排泄,阻斷,合成過程,生物轉(zhuǎn)化,代謝,膽固醇吸收抑制劑：考來酰胺,HMG-CoA還原酶抑制劑：他汀類,內(nèi)源性來源（肝內(nèi)生物合成）,外源性來源,膽酸,膽固醇酯、維生素D、甾體激素,樹脂類藥物：消膽胺,體內(nèi)膽固醇的來源、轉(zhuǎn)化及相關(guān)

12、藥物的作用,降膽固醇藥物的作用部位及作用機(jī)制,30,因此，凡是能促進(jìn)上述任何環(huán)節(jié)的代謝，都能有效地降低血漿中的膽固醇或三酰甘油；苯氧乙酸類、煙酸類、膽固醇吸收抑制劑等能影響膽固醇和三酰甘油的代謝，均可用于降血脂。,31,二、苯氧乙酸類,1962年首先發(fā)現(xiàn)苯氧乙酸類化合物氯貝丁酯能夠降低三酰甘油和VLDL。隨后總共上市了30多個化學(xué)結(jié)構(gòu)類似的芳氧羧酸及其酯類藥物。代表性的藥物有：吉非貝齊、非諾貝特、芐氧貝特、普拉貝脲、雙貝特等。,氯貝丁

13、酯（氯苯丁酯、安妥明、冠心平）,33,氯貝丁酯——前藥；降脂效果好，但不良反應(yīng)較多。長期使用后因膽結(jié)石造成的死亡率已超過使用氯貝丁酯后改善冠心病的病死率。,水解、鑒別——————酯鍵 1.會水解 2.鑒別反應(yīng)——異羥肟酸鐵反應(yīng) 在堿性條件下與羥胺反應(yīng)，生成異羥肟酸，再經(jīng)酸化，加FeCl3試液，顯紫色臨床應(yīng)用：降低三酰甘油,化學(xué)性質(zhì):,35,氯貝丁酯的結(jié)構(gòu)修飾,非諾貝特口服生物利用度高，可用于各

14、型高脂蛋白血癥，也可用于高脂血癥伴有糖尿病、高血壓的患者。,36,吉非貝齊是第一個非鹵代的苯氧戊酸類衍生物。主要降低VLDL，而對LDL則影響較少，但可提高HDL；常用名：吉非羅齊。,吉非貝齊（Gefibrozil）,37,三、煙酸類,煙酸也稱維生素B5或維生素PP。臨床上用于糙皮病及類似維生素缺乏癥。后來發(fā)現(xiàn)他能降低血漿中三酰甘油和VLDL。,38,副作用：煙酸有致心律不齊副作用，且可以擴(kuò)張面部毛細(xì)血管而引起面部潮紅。副作用是由煙酸

15、的羧基引起的。,39,煙酸的前藥修飾,40,下列調(diào)血脂藥中，哪一個不屬于HMG-CoA還原酶抑制劑：,A.氟伐他汀B.辛伐他汀C.洛伐他汀D.吉非羅齊,D,41,洛伐他汀主要用于治療：,A.高甘油三酯血癥B.高膽固醇血癥C.心絞痛D.心律不齊,B,42,下列藥物中屬于苯氧乙酸類的是：,A.氯貝丁酯B.普萘洛爾C.卡托普利D.腎上腺素,A,43,非諾貝特為：,A.調(diào)血脂藥B.抗心絞痛藥C.高血壓藥D.抗心律失常藥,