硝酸酯基礎(chǔ)與臨床資料

1、硝酸酯類(lèi)基礎(chǔ)與臨床,心內(nèi)科 垂青,心臟的血供和氧供,心肌血流量,心肌耗氧量,,心輸出量的4%供應(yīng)心肌,,靜息時(shí)心肌耗氧量占總耗氧量的12%,,冠狀動(dòng)脈儲(chǔ)備,心肌血流量增加4倍,,以滿足心肌氧耗的需要,心肌的氧供和氧耗,,,,,,O2,,O2,,O2,,,,,,,,O2 supply,O2 demand,,藥物治療的目標(biāo),動(dòng)脈擴(kuò)張,,,降低動(dòng)脈阻力,降低后負(fù)荷,,,,降低交感張力,降低心率和心肌收縮力,減少心臟做功,,,左心

2、室,右心室,,擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈,改善冠狀動(dòng)脈血供,,,靜脈擴(kuò)張,減少靜脈回流,降低前負(fù)荷,,,,,歷　史,硝酸酯類(lèi)為抗心肌缺血常用藥。 用于治療心絞痛已近一個(gè)半世紀(jì)的歷史。,硝酸酯類(lèi)藥物的發(fā)展           1846年硝酸甘油由Sobreto合成，到目前已使用140余年。大約100年前，舌下含化硝酸甘油被確定為緩解心絞痛的

3、標(biāo)準(zhǔn)用藥，并認(rèn)為本藥也能有效地用來(lái)預(yù)防心絞痛發(fā)作。 同時(shí)也注意到了本藥可能引起嚴(yán)重頭痛。,硝酸酯療法的歷史 1846年  合成硝酸甘油，用作炸藥 1867年  亞硝酸異戊酯用于緩解心絞痛 發(fā)作 1879年  硝酸甘油用于緩解心絞痛發(fā)作 1950年  增加了用于預(yù)防心絞痛發(fā)作 1970年  用于新的適應(yīng)癥：心力衰竭、心肌梗死,1980 年  

4、;發(fā)現(xiàn)硝酸酯新的藥理作用：1. 抑制血小板聚集。2.改善血粘度3. 使缺血性損傷的心肌代謝恢復(fù)正常4. 抑制血管平滑肌增生 1987 年 發(fā)現(xiàn)硝酸酯細(xì)胞水平的作用機(jī)理：硝酸酯是NO的前體藥物硝酸酯所產(chǎn)生NO能替代EDRF,,,泡沫細(xì)胞,脂質(zhì)條紋,中層受損,粥樣斑塊,纖維斑塊,繼發(fā)損傷/破裂,內(nèi)皮損害,,,,first decade,Third decade,Forth decade,Adap

5、ted from Stary HC et al. Circulation 1995;92:1355-1374.,冠脈疾病機(jī)理,,,,Libby P. Lancet. 1996;348:S4-S7.,,中層,,–T淋巴細(xì)胞,– 巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞（組織因子）,– “激活的” 內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞 (HLA-DR+),–正常平滑肌細(xì)胞,,,,纖維帽,內(nèi)膜,脂核,管腔,粥樣斑塊的解剖,增厚的內(nèi)膜,管腔,脂質(zhì)沉積,內(nèi)皮細(xì)胞:產(chǎn)生 NO,Pla

6、telets,cGMP,Vascular smoothmuscle cell,NO,NOSC,L-arginine,L-NMMA,,-,NOSi,NO,,sGC,,,GTP cGMP,,,Relaxation,內(nèi)皮細(xì)胞,血 管 內(nèi) 皮 破 壞,×,作用機(jī)制,藥理作用,硝酸酯類(lèi)對(duì)各種平滑肌均有舒張作用，但對(duì)血管平滑肌作用最強(qiáng)。不同的硝酸酯類(lèi)的作用強(qiáng)度不同，對(duì)不同的血管作用敏感性也不同。 例：硝酸甘油對(duì)靜脈

7、最敏感→減少回心血容量與心臟的前負(fù)荷對(duì)較大動(dòng)脈如心外膜冠狀動(dòng)脈次之→改善心外膜缺血較高濃度能舒張外周血管與心肌阻力血管,硝酸酯類(lèi)對(duì)心率與心肌收縮力無(wú)直接作用。其間接作用受許多因素影響。例：硝酸甘油其能減少回心血量，對(duì)正常心臟能減少心排出量，對(duì)左室充盈壓高的患者，特別是衰竭的心臟則能通過(guò)增強(qiáng)心肌收縮力與減輕心臟的前負(fù)荷與后負(fù)荷而增加心排出量。其在降低血壓時(shí)，一般能反射性地加快心率。但在心衰患者，因壓力感受器反應(yīng)性減弱，且心衰時(shí)

8、心率已經(jīng)加快，不易表現(xiàn)出硝甘反射性加快心率的作用。硝甘對(duì)缺血心肌膜電位有穩(wěn)定作用，能提高室顫閾，阻止折返，改善房室傳導(dǎo)，有利于防治心律失常。,藥理作用,作用機(jī)制,一.降低心肌耗氧量1.舒張靜脈，降低前負(fù)荷：硝酸酯類(lèi)選擇性舒張靜脈，增加靜脈容量，減少回心血量，縮小心臟容積，降低室壁張力，因而降低心肌耗氧量。2.舒張動(dòng)脈，降低后負(fù)荷：硝酸酯類(lèi)能舒張動(dòng)脈，降低心臟射血阻抗即心室的后負(fù)荷，使左室壓降低，室壁壓力降低，與舒張靜脈，降低前負(fù)荷共

9、同導(dǎo)致心肌耗氧量降低。 硝酸酯類(lèi)既降低前負(fù)荷，又降低后負(fù)荷，能減輕心臟負(fù)擔(dān)，是其治療充血性心力衰竭的作用基礎(chǔ)。,,二.舒張冠脈，解除痙攣，改善心內(nèi)膜下供血 硝酸酯類(lèi)能舒張較大的冠狀動(dòng)脈與直徑大于100微米的小冠脈。較大的冠脈在心外膜，如因冠脈痙攣或堵塞誘發(fā)心肌缺血，舒張較大的冠脈可解除痙攣，緩解心肌缺血。由于心臟血管分布與冠脈血流的特點(diǎn)，心肌氧分壓從心外膜到心內(nèi)膜呈梯度下降，故心肌缺血常發(fā)生于心內(nèi)膜下。靜注硝甘后，未增加

10、冠脈血流量，但心內(nèi)膜下氧分壓明顯增高，而心外膜下氧分壓未見(jiàn)明顯升高。說(shuō)明硝甘能選擇性改善心內(nèi)膜下供血。一般認(rèn)為這是硝酸甘油使冠脈供血重新分布的結(jié)果。這時(shí)缺血區(qū)的小冠狀動(dòng)脈，或已硬化或已代償性高度舒張，硝酸酯類(lèi)已不能使之再舒張。但是仍能舒張心外膜的未硬化較大冠脈，使血流重新分布。另一方面，較大的冠脈舒張可開(kāi)放側(cè)支或增加側(cè)支血流，有利于血流經(jīng)側(cè)支分流到缺血區(qū)。故雖然總冠脈血流量未增加，但缺血區(qū)的心內(nèi)膜下供血增加。,作用機(jī)制,三.舒張血管硝

11、酸酯類(lèi)舒張血管不通過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞，故不論冠脈內(nèi)皮細(xì)胞功能有無(wú)損傷，硝酸酯類(lèi)均能舒張冠脈，因其為前藥，必須在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為一氧化氮（NO·）自由基才起作用。其轉(zhuǎn)化與舒張血管的細(xì)胞學(xué)過(guò)程如下：有的硝酸酯類(lèi)如硝酸異山梨酯要經(jīng)肝臟酶轉(zhuǎn)化為R-ONO2，才能進(jìn)入血管平滑肌。含有-ONO2的，如硝酸甘油與單硝酸異山梨酯，其-ONO2可直接進(jìn)入平滑肌，ONO2轉(zhuǎn)化為NO·的過(guò)程還無(wú)定論。一般認(rèn)為ONO2在肌膜中與半胱氨酸的SH作用產(chǎn)生

12、NO2ˉ，繼而生成亞硝基硫醇類(lèi)，釋放出NO·，激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，使GTP環(huán)化產(chǎn)生cGMP，后者通過(guò)某種機(jī)制降低血管平滑肌中的Ca2+，導(dǎo)致血管舒張。硝酸酯類(lèi)產(chǎn)生的NO·與內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)源性NO·相同，不但能舒張血管，也有抗血小板聚集與抗血管平滑肌增生的作用。,作用機(jī)制,硝酸酯對(duì)血管的作用,不同劑量的硝酸酯類(lèi)藥物作用于血管可產(chǎn)生不同的效應(yīng)。（1）小劑量：擴(kuò)張容量血管（靜脈），使靜脈回流減少，左室舒張末壓下

13、降（LVEDP）（2）中等劑量：擴(kuò)張傳輸動(dòng)脈（例如：心外膜下的冠狀動(dòng)脈）（3）大劑量：擴(kuò)張阻力小動(dòng)脈，可降低血壓。雖然容量血管的明顯擴(kuò)張也可影響血壓，但阻力小動(dòng)脈的擴(kuò)張影響血壓更明顯。,硝酸酯的血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng),平滑平滑肌細(xì)胞舒張 擴(kuò)張血管,,,,,,,,,,,,,,,,降低前負(fù)荷,降低后負(fù)荷,血管阻力,冠脈痙攣,,,,,,,,抑制心臟輸出阻力t,PCP / PAP,心室舒張末壓,舒張張力,,冠脈血流,心輸出量,,靜脈,擴(kuò)張靜脈

14、容量血管,小動(dòng)脈,擴(kuò)張外周阻力血管,冠狀血管,擴(kuò)張冠狀血管,,最佳O2平衡,,O2 消耗,,O2 供,,,PCP = Pulmonary capillary pressurePAP = Pulmonary arterial pressure,,,臨床應(yīng)用,●心肌缺血：穩(wěn)定性和不穩(wěn)定性心絞痛、冠脈痙攣、無(wú)痛性心肌缺血、AMI ● CHF：擴(kuò)張動(dòng)、靜脈血管，降低前、后負(fù)荷 ●控制血壓：急診、手術(shù)期高血壓、老年收縮期高血壓●食管

15、LES、Oddi擴(kuò)約肌運(yùn)動(dòng)障礙性疾病●門(mén)脈高壓癥：降低門(mén)脈高壓，預(yù)防出血。●肺心病、肺動(dòng)脈高壓●抗動(dòng)脈粥樣硬化,臨床應(yīng)用指征主要有以下三種： 1.心肌缺血綜合征 2.充血性心力衰竭 3.控制血壓,（一）心肌缺血,在心肌缺血治療中的作用機(jī)制 氧的供需不平衡是引起心肌缺血的主要原因。心肌缺血治療包括降低氧耗量和增加氧供兩個(gè)方面。降低氧耗的藥物有硝酸酯類(lèi)藥物，β受體阻滯劑和鈣拮抗劑；增加氧供的方法有冠狀動(dòng)脈

16、旁路移植；溶栓治療；擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈的藥物（硝酸酯類(lèi)藥物、鈣拮抗劑）；冠狀動(dòng)脈內(nèi)球囊擴(kuò)張及支架術(shù)；冠狀動(dòng)脈內(nèi)激光、旋切、旋磨治療；主動(dòng)脈內(nèi)氣囊反搏術(shù)可同時(shí)降低氧耗并增加氧供。,硝酸酯治療心肌缺血的機(jī)制：1.降低氧耗量：（1）擴(kuò)張靜脈，前負(fù)荷下降，室壁張力減小，氧耗量下降；（2）擴(kuò)張動(dòng)脈，降低后負(fù)荷，氧耗量下降。2.增加氧供的機(jī)制：（1）擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈：改善冠狀動(dòng)脈痙攣；擴(kuò)張偏心性病變血管；開(kāi)放冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)；顯著降低血管阻力，增加冠狀動(dòng)脈血

17、流量。（2）減少靜脈回流。心肌灌注主要依賴(lài)舒張期的冠狀動(dòng)脈血流。心肌灌注壓=ADP-LVEDP，（ADP：動(dòng)脈舒張壓；LVEDP：左室舒張末期壓力）。靜脈回流減少，使LVEDP降低，因此心肌灌注壓增加，心肌血流量增加。,（一）心肌缺血,硝酸酯用于心肌缺血的臨床效益 緩解心絞痛，增加運(yùn)動(dòng)耐量，改善心肌缺血（心電或核素的檢查指標(biāo)）；減少急性冠脈綜合征的發(fā)生。（Cir1970,41:869 ；AJC1979,43:265 ；Cir19

18、77,56:205；Lancet1988,1:1088 ；Clin Cardiol1999,20:303）　　以上指標(biāo)均為臨床替代指標(biāo)。臨床替代指標(biāo)是短期指標(biāo)。觀察藥物的長(zhǎng)期指標(biāo)即：預(yù)后終點(diǎn)指標(biāo)，可用以觀察藥物對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后的影響。短期指標(biāo)結(jié)果有時(shí)和長(zhǎng)期預(yù)后并不一致。,（一）心肌缺血,相關(guān)的臨床試驗(yàn)　　自80-90年代循證醫(yī)學(xué)概念引入臨床后，要求不單要看藥物的短期的療效，更重要是要觀察其對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后的影響。硝酸酯的臨床治療作用很明確，那么

19、長(zhǎng)期治療結(jié)果又如何？,（一）心肌缺血,評(píng)價(jià)硝酸酯類(lèi)藥物治療對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后影響的試驗(yàn)有：　?。?）1991年的ISIS-4隨機(jī)開(kāi)放試驗(yàn)　 入選58050急性心肌梗死后患者分為三組，分別使用藥物：開(kāi)搏通、單硝酸異山梨醇酯、Mg治療。觀察終點(diǎn)為死亡率及事件發(fā)生率；觀察時(shí)間為1年。結(jié)果未能證明單硝酸異山梨醇酯及Mg對(duì)預(yù)后有影響，為中性結(jié)果。,（一）心肌缺血,（2）1992年的GISSI-3隨機(jī)開(kāi)放試驗(yàn)　 入選18995名急性心肌梗

20、死后患者分三組，分別使用藥物：賴(lài)諾普利、靜脈硝酸甘油及貼膜、安慰劑。治療6周并隨訪6月。觀察預(yù)后終點(diǎn)：生存率及左心室功能。未能證明硝酸甘油對(duì)預(yù)后有影響。,（一）心肌缺血,,以上兩個(gè)試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表后，臨床上曾認(rèn)為硝酸酯似乎并不是一個(gè)很滿意的藥物，短期治療有效，長(zhǎng)期結(jié)果并未見(jiàn)好處，有一段時(shí)間曾在臨床上引起混亂。,（一）心肌缺血,最近對(duì)這些問(wèn)題有不少評(píng)論，也澄清了一些問(wèn)題，Niemeyer M.G.（120 years of Nitrate T

21、herapy,2000）和Teo　K.K（AHJ 1999,138:400，Editorial）對(duì)上述試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表評(píng)論，其觀點(diǎn)總結(jié)有以下三點(diǎn)：,（一）心肌缺血,（1）GISSI-3及ISIS-4研究為非雙盲研究，影響了對(duì)比結(jié)果（受主觀因素影響）　?。?）有缺血癥狀的患者不可能作長(zhǎng)期安慰劑對(duì)照研究?！　》冒参縿┗颊?，由于目前無(wú)其他藥物可替代硝酸酯預(yù)防心絞痛發(fā)作，所以后期使用了硝酸酯類(lèi)藥物，因此，并非真正的安慰劑對(duì)照?！　。?）觀察

22、長(zhǎng)期預(yù)后的臨床試驗(yàn)中，硝酸酯藥物耐藥性的問(wèn)題不能很好解決。,（一）心肌缺血,硝酸酯類(lèi)藥物長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥性，臨床上通過(guò)改變用藥時(shí)間、劑量來(lái)解決耐藥性的問(wèn)題。但臨床試驗(yàn)中藥物用法、劑量固定，不可以隨意調(diào)整用藥劑量。長(zhǎng)期固定劑量服用硝酸酯藥物，多數(shù)患者均耐藥，此與實(shí)際臨床應(yīng)用完全不同?！　∮捎谀壳芭R床試驗(yàn)不能解決雙盲，隨機(jī)和長(zhǎng)期安慰劑對(duì)照及長(zhǎng)期用藥耐藥性的問(wèn)題，因此GISSI-3及ISIS-4不能正確評(píng)判硝酸酯對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后的影響。,（一）

23、心肌缺血,（二）心力衰竭,硝酸酯用于心力衰竭的治療機(jī)理　　 （1）減少靜脈回流，降低心臟前負(fù)荷，減輕肺淤血；　 （2）大劑量時(shí)可降低動(dòng)脈阻力，增加心排量，治療心力衰竭時(shí)硝酸酯類(lèi)藥物的劑量可能需要較大。,硝酸酯用于心衰的臨床效益硝酸酯可改善心衰癥狀，增加心肌收縮功能，提高運(yùn)動(dòng)耐量，改善血流動(dòng)力學(xué)，減小左室容積及二尖瓣返流。,（Cir1991,84:2040 ；AJC1996,77:31；AJC1996,77:41；Cir19

24、94,89:1609；AJC1998,81:57）,（二）心力衰竭,2000年Niemeyer等人總結(jié)了120年來(lái)硝酸酯類(lèi)的研究結(jié)果，將硝酸酯應(yīng)用于心血管臨床可能的有益作用總結(jié)如下：,（二）心力衰竭,（1）擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈；　?。?）降低心臟前、后負(fù)荷；　?。?）使血流向心內(nèi)膜的易損區(qū)重新分布；（4）可用于高血壓危象治療；（5）用于成人呼吸窘迫綜合征；,（二）心力衰竭,（6）改善心室重構(gòu)；（7）抑制血小板聚集（8）

25、抑制白細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮（9）保護(hù)血管內(nèi)皮防止過(guò)氧化；（10）抑制LDL過(guò)氧化,（二）心力衰竭,靜脈硝酸異山梨酯(ISDN),最新臨床應(yīng)用,ISDN iv 用于急性肺水腫,目的: 研究大劑量ISDN iv+小劑量速尿 vs 小劑量ISDN iv+大劑量速尿?qū)毙宰笮乃グ榉嗡[病人的治療作用,ISDN iv

26、用于急性肺水腫,110例急性肺水腫病人(速尿40 mg bolus,嗎啡,吸氧),A(n=56)大劑量ISDN+小劑量速尿ISDN 3mg bolus/5min,B(n=54)小劑量ISDN+大劑量速尿Furosemide 80mg/15min +ISDN 1mg/h ,increased 1mg/h every 10min,,,,,連續(xù)檢測(cè)心率、血壓、血氧飽和度,試驗(yàn)設(shè)計(jì),試驗(yàn)設(shè)計(jì):治療直至氧飽和度>96% 或

27、平均動(dòng)脈壓下降30% 或收縮壓90mmHg主要終點(diǎn):死亡,急性心梗,需要機(jī)械通氣次要終點(diǎn):心率變化,呼吸頻率的改變,治療第一個(gè)小時(shí)氧飽和度的改變,ISDN iv 用于急性肺水腫,急性肺水腫：減少發(fā)病率和死亡率,Influence of different doses of Isoket® i.v. on the outcome of patients suffering from acute pulmonary oede

28、maCotter G. et al. (1998a), Lancet 351, 389-393,Acute pulmonary oedema:Reduction of morbidity and mortality,大劑量Isoket iv,小劑量Isoket iv,急性肺水腫:改善氧飽和度,Change in oxygen saturation during treatment with high-dose Isoket

29、4; i.v. and low-dose Isoket® i.v.Cotter G. et al. (1998a), Lancet 351, 389-393,急性肺水腫:改善脈率和呼吸頻率,Improvements in pulse rate and respiratory rate in patients treated with different doses of Isoket® i.v.Cotter

30、 G. et al. (1998a), Lancet 351, 389-393,◆ 快速起效： 舌下含片，氣霧劑（緩解急性發(fā)作） GTN ，ISDN 特點(diǎn)：無(wú)肝首過(guò)代謝，半衰期短，作用快， 作用時(shí)間短 靜脈 （SAP，急性心梗，心衰肺水腫，PCI等） GTN ，ISDN 特點(diǎn)：無(wú)肝臟首過(guò)代謝，作用快，穩(wěn)定，易于調(diào)節(jié)劑量,硝酸酯制劑及劑型,◆中效及長(zhǎng)效制劑（預(yù)防心絞痛

31、） 口服 ◇ GTN：緩釋?zhuān)锢枚葮O低，目前很少使用◇ 二硝酸異山梨酯：口服生物利用度低 ，僅20-30%，半衰期僅30’，峰形作用(頭痛)　普通片，緩釋片◇ 5-單硝酸異山梨酯：ISDN的代謝物，半衰期長(zhǎng)達(dá)4-5h,生物利用度100%，無(wú)首過(guò)代謝，普通片20mg Bid，緩釋片qd經(jīng)皮——貼片 GTN,無(wú)首過(guò)代謝,硝酸酯制劑及劑型,臨床常用硝酸酯類(lèi)藥物,,硝酸甘油 GTN

32、 二硝酸異山梨酯 ISDN 單硝酸異山梨酯 ISMN,,1,3-GDN,CH2 - O - NO2,CH - OH,CH2 - O - NO2,,,,1-GMN,CH2 - O - NO2,CH - OH,CH2 - OH,,,,1,2-GDN,CH2 - O - NO2,CH - O - NO2,CH2 - OH,,,,2-GMN,CH2 - OH,CH - O - NO2,CH2 - OH,,,,GTN,CH2

33、 - O - NO2,CH - O - NO2,CH2 - O - NO2,,,,Glycerol,CH2 - OH,CH - OH,CH2 - OH,,,,,,,,,,硝酸甘油(GTN)的代謝,,,,,O,O - NO2,O,O2N - O,,,,,O,O - NO2,O,H - O,,,,,O,O - H,O,O2N -O,Isosorbide dinitrate,,,Isosorbide-5-mono-nitrate,Isoso

34、rbide-2-mono-nitrate,t1/2=5h,t1/2=2h,二硝酸異山梨酯（ISDN）的代謝,,,,,O,O-NO2,O,OH,,,,,,,O,OH,O,OH,異山梨醇,ISMN,單硝酸異山梨酯（ISMN）的代謝,GTN,ISDN,ISMN,常見(jiàn)劑型,GTN,ISDN,ISMN,1-3 min. 舌下,1-5 min. sublin.10-15 min. oral,15-30 min. oral,起效時(shí)間,GTN,IS

35、DN,ISMN,2-5 min.,30 - 40 min,4 - 5 hours,清除半衰期,GTN,ISDN,ISMN,,,脂溶性&首關(guān)效應(yīng),GTN,ISDN,ISMN,? 0% (口服),20-30% (口服),100% (口服),生物利用度,,以下情況主張靜脈使用硝酸酯,急性冠狀動(dòng)脈缺血綜合癥AMI 不穩(wěn)定性心絞痛 PTCA前后，CABG前后 溶栓再通后，殘留狹窄還存在，此處還存在阻力和痙攣?zhàn)笮乃グ榉嗡[，降低前

36、負(fù)荷，改善心內(nèi)膜下血流，減少心肌氧需求伴血壓明顯升高者,以下情況不主張靜脈應(yīng)用硝酸酯,AMI心動(dòng)過(guò)速伴低血壓左室充盈壓正常如：下壁心梗伴右心梗塞，常依賴(lài)充盈壓維持心排血量，如用后左室充盈壓下降則不利其他：貧血，頭部創(chuàng)傷，青光眼，妊娠或哺乳期婦女，營(yíng)養(yǎng)不良，嚴(yán)重肝腎功能不良。,異舒吉?給藥途徑和劑量,可稀釋也可不稀釋給藥?kù)o脈或冠脈可以和所有常用的靜脈輸液配伍使用劑量: 1 - 10 mg/h (個(gè)別病例可達(dá) 50 mg/

37、h),Isoket® iv推薦劑量,劑量應(yīng)按臨床和血?jiǎng)恿W(xué)參數(shù)值進(jìn)行調(diào)整初始劑量及調(diào)定初始可以1-2mg/h開(kāi)始根據(jù)需要，每20-30分鐘遞增 2mg/h，直至達(dá)最佳治療效果為止維持劑量通常約為 2-7mg/h，需要時(shí)可高至 8-10mg/h。急性左心衰病人可能需要較高劑量達(dá)10mg/h，個(gè)別可高達(dá) 50mg/h急性左心室衰竭病人的平均計(jì)量是 7.5mg/h根據(jù)臨床、血?jiǎng)恿W(xué)狀態(tài)和心電圖等資料，治療可持續(xù)三天或

38、更久。,硝酸酯的不良反應(yīng),Headache 頭 痛 Dizziness 頭 暈 Hypotension 低 血 壓 Increased heart rate 心 率 加 快 Nausea 惡 心,1..搏動(dòng)性頭痛：與腦血管擴(kuò)張有關(guān)，連續(xù)用或減量可 減輕，顱高壓不宜用2. 低血壓：與血管擴(kuò)張有關(guān)，小劑量開(kāi)始； 坐/臥位用藥；偶有昏厥，平臥、

39、下肢抬 高 血容量不足不宜用3.增高眼壓：與血管擴(kuò)張有關(guān)。4.心率加快：血管擴(kuò)張后反射性心率↑　　　　　　減少劑量或加用β阻滯劑可減輕 血容量不足，低血壓不宜用,不良反應(yīng)的解決方法,表現(xiàn)：原用劑量不能控制發(fā)作,需增加劑量。多見(jiàn)于靜注、口含、貼片，且有交叉耐受性，但口服、軟膏較少發(fā)生。 機(jī)制：1、血容量擴(kuò)張學(xué)說(shuō) 2、—SH基耗竭學(xué)說(shuō)

40、 3、神經(jīng)激素激活學(xué)說(shuō) 4、超氧陰離子增加學(xué)說(shuō)（NOS失偶聯(lián)） 5、血管反應(yīng)性增高學(xué)說(shuō) 6、…機(jī),耐藥性,幾種機(jī)理被用來(lái)解釋硝酸酯的耐藥現(xiàn)象,假性耐藥,真性血管耐藥,假性耐藥機(jī)理 ● 腎素－血管緊張素系統(tǒng)的激活 ● 醛固酮水平升高 ● 血管加壓素水平升高 ● 茶酚胺水平升高或釋放速度加快

41、 ● 容量擴(kuò)充征象,細(xì)胞內(nèi)耐藥機(jī)理 ● 有機(jī)硝酸酯生物轉(zhuǎn)化受損 ● 細(xì)胞內(nèi)巰基耗竭 ● 血管局部超陰離子產(chǎn)生增加 ● 血管局部?jī)?nèi)皮素產(chǎn)生增多 ● 目標(biāo)酶鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶脫敏 ● 磷酸二酯酶活性增加（導(dǎo)致 cGMP 裂解 增強(qiáng)）,判斷硝酸酯耐藥性的方法 ● 盡管病人遵從治療，但硝酸酯的劑量仍 需要增加。 ● 病人再三請(qǐng)求用效果好的

42、或藥力更強(qiáng)的 硝酸酯治療。 ● 運(yùn)動(dòng)耐量降低能顯示出其失效。,,減 少 硝 酸 酯 類(lèi) 藥 物 耐 藥 產(chǎn) 生 的 方 法       最 簡(jiǎn) 單 的 減 少

43、0;硝 酸 酯 耐 藥 性 的 方 法 是 ： 在 每 24  小 時(shí) 中 要 有 幾 個(gè) 小 時(shí) 的 低 于 治 療 濃 度 的

44、 低 硝 酸 酯 血 漿 濃 度 水 平 期 間， 實(shí) 際 上 有 二 個(gè) 方 法 能 解 決 這 個(gè) 問(wèn) 題 。 1. 每 天&

45、#160;提 供 一 個(gè) 無(wú) 硝 酸 酯 期 間。 2. 每 天 提 供 一 個(gè) 低 硝 酸 酯 期 間。      每 天 有 

46、;一 個(gè) 低 或 無(wú) 硝 酸 酯 間 隔， 可 以 以 使 血 管 壁 恢 復(fù) 彈 性. 心 絞 痛 癥 狀 的 發(fā) 生 率 在 

47、白 最 高， 在 晚 上 最 低， 所 以 在 晚 上 停 藥 或 減 少硝 酸 酯劑量的治療對(duì)病人不會(huì)造成任何嚴(yán)重的醫(yī)學(xué)后果。,硝酸酯類(lèi)耐藥性對(duì)策,耐藥對(duì)策總結(jié) 1、補(bǔ)充-SH供體（卡托普利、乙酰半胱氨酸）2、并用ACEI或AT拮

48、抗劑3、并用肼屈嗪[抑制NAD(P)H]氧化酶4、并用利尿劑5、小劑量使用,逐漸增量或使用長(zhǎng)效制劑6、偏心（不對(duì)稱(chēng)）法或間歇法給藥:每日應(yīng)保持6－8小時(shí)血中“無(wú)”硝酸酯類(lèi)藥物,心肌缺血事件的發(fā)生規(guī)律,內(nèi)部結(jié)構(gòu):顆粒的內(nèi)部為無(wú)藥核心，無(wú)藥核心的外部是70%的緩釋層，緩釋層外面是一層釋放控制膜，最外面的一層是30%的速釋層。所有的100多個(gè)小顆粒的緩釋部分藥量的總和就是總劑量的70%，35mg的ISMN，而速釋部分藥量的總和為總劑量

49、地30%，15mg的ISMN。,異樂(lè)定顆粒橫截面,不同制劑50mgISMN血藥濃度曲線,Bonn, Am J Cardiol 65, 12E - 14E/1988,8007006005004003002001000,血藥濃度 (ng/mL),0 6 12 18 24,小時(shí),100 %

50、 速釋 30 % 速釋 / 70 % 緩釋 100 % 緩釋,,異樂(lè)定?長(zhǎng)效50比5-單硝普通制劑更符合心絞痛發(fā)作規(guī)律的需求,血 藥 濃 度 of ISMN (ng/mL),8,10,12,14,16,18,20,22,24,2,4,6,,,,,,,,,,,,,EL 50的血藥濃度,心肌缺血事件的發(fā)生率,,,,,,,,,,,,缺血事件的發(fā)生次數(shù),Time of the day,,,,,ISMN 20 b.i.d 血藥濃度,,,,

51、異樂(lè)定?長(zhǎng)效50為安全有效的制劑,30%/70%獨(dú)特的藥物釋放系統(tǒng)15-20min迅速起效16-18h的保護(hù),避免耐藥性發(fā)生符合心血管事件發(fā)生的晝夜節(jié)律一日一次服用方便，提高患者的生活質(zhì)量50mg 5-單硝為大多數(shù)病人的安全有效劑量,謝謝大家！,人有了知識(shí)，就會(huì)具備各種分析能力，明辨是非的能力。所以我們要勤懇讀書(shū)，廣泛閱讀，古人說(shuō)“書(shū)中自有黃金屋。”通過(guò)閱讀科技書(shū)籍，我們能豐富知識(shí)，培養(yǎng)邏輯思維能力；通過(guò)閱讀文學(xué)作