歐洲藥典總體結(jié)構(gòu)中pdf

1、Claude Coune,介紹,注意事項,總則,總論,總體結(jié)構(gòu): 第一卷,劑型,疫苗,免疫血清,放射性藥物,醫(yī)用縫合線,順勢療法,Claude Coune,總體結(jié)構(gòu):第二卷,各論,索引,Claude Coune,介紹,總的原則解釋藥典內(nèi)容的總的規(guī)則提供在注意事項中。下列內(nèi)容應(yīng)加以注意：« …針對各自的使用目的，各論中提供的試驗和含量測定方法在制定時已根據(jù)實踐及使用目的經(jīng)過驗證… »即歐洲藥典

2、方法不要求終端用戶對其進行驗證，除非另外要求,Claude Coune,介紹 (2),總的原則« 在藥典專論中沒有引用總章的內(nèi)容；在這種情況下，建議使用者參考技術(shù)指南，其中提供了許多方法應(yīng)用的更全面的信息。»,Claude Coune,注意事項,適用于所有章節(jié)理解各章節(jié)內(nèi)容的規(guī)則習(xí)慣用語對分析方法的基本說明,Claude Coune,注意事項 (2),法律地位專論是“官方標準” （參見歐洲藥典編寫

3、大會公約）醫(yī)藥方面的立法使專論成為強制執(zhí)行的標準 (如 2001/83/EC, 2001/81/EC)即使并非是強制的，專論也可以作為適用的標準被接受,Claude Coune,注意事項 (3),符合藥典要求指什么?符合專論 = 專論中所有強制部分各藥物成分在使用時符合制劑在其有效期內(nèi)符合,Claude Coune,注意事項 (4),備選方法是可供參考的試驗方法，在有爭議時也是基本實驗方法如果能得到相同結(jié)果（合格或不合格）

4、，可以使用備選方法使用者的責(zé)任 (在很多情況下需要批準),Claude Coune,注意事項 (5),檢驗項目的缺省在某些情況下某些檢驗項目不需要進行，因為經(jīng)過驗證或有其他合理解釋證明可以不做該項檢驗如果與工藝相關(guān)的雜質(zhì)在實際工藝中不會產(chǎn)生，可以不進行該雜質(zhì)的檢驗,Claude Coune,注意事項 (6),什么物質(zhì)必須符合藥典要求?對所有藥品是強制要求的制劑的成分制劑中含有的/或用來制備制劑的溶劑、緩沖液等的組分用于精制

5、的溶劑? 如果有該溶劑的專論，通常要求其符合專論的要求試劑? 在工藝早期階段使用的試劑通常不需要符合藥典要求,Claude Coune,注意事項 (7),什么是強制的?除非另有說明,都是強制要求的，“Should” = 參考性的或建議性的 (即非強制要求的):“本章節(jié)為提供參考和指導(dǎo)用”,Claude Coune,注意事項 (8),人用與獸用專論包含了人用和獸用兩種用途，除非另作說明當(dāng)同一物質(zhì)既在人用產(chǎn)品中使用，也在獸用產(chǎn)品

6、中使用時，應(yīng)該采用相同的質(zhì)量標準一些專論在標題中有“獸用”字樣: 僅用于獸藥的產(chǎn)品,Claude Coune,注意事項 (9),生產(chǎn)部分在注意事項中詳細說明了范圍強制性要求普遍用于生物制品化學(xué)藥品的工藝驗證要求，參見陪替丁:“如果是用在非腸道制劑的生產(chǎn)中，生產(chǎn)工藝經(jīng)驗證顯示雜質(zhì)B的含量不高于0.1ppm。”,Claude Coune,注意事項,容器:在注意事項和3.1容器用材料中說明的章節(jié)范圍詳細說明了被主管當(dāng)局認為適用

7、的物料當(dāng)物料符合歐洲藥典規(guī)定時，批準程序更簡便添加劑和提取物是主要的關(guān)注項目可以使用沒有列出的添加劑，但需提供更多資料,Claude Coune,總章,本身是非強制的當(dāng)各論中參考了總章的內(nèi)容，則該部分內(nèi)容就成為了質(zhì)量標準中的一部分可以用于專論沒有涵蓋的物質(zhì)，但可能需要驗證一些總章沒有在任一專論中被引用; 近紅外光譜，雷曼光譜:有用的指南，在申請中可以參考,Claude Coune,總論,包含了以不同標準定義的級別: 生產(chǎn)方法

8、, 來源, 風(fēng)險 因素涉及了無法在每個單獨的專論中討論的方面如殘留溶劑、多晶形、草藥中的殺蟲劑等對于每一各論，通常有至少一個總論適用,Claude Coune,總論 (2),除了藥用物質(zhì)之外，適用于所有產(chǎn)品，對于藥用物質(zhì)僅在有相應(yīng)的專論時才適用在專論中無交叉參考 (從第4版中除去)交叉參考不全面使用者有責(zé)任進行核對,Claude Coune,藥用物質(zhì),澄清了個論的適用范圍:賦形劑的使用，特殊級別/形式，多晶形，殘留溶劑適用

9、于已有個論的物質(zhì)主管當(dāng)局可以括充其他物質(zhì),Claude Coune,發(fā)酵產(chǎn)品,個論需要總論的支持，特別是變更控制適用于間接基因產(chǎn)品，特別是抗生素，一些氨基酸在認證過程中評估符合性,Claude Coune,重組DNA制品,上游的研發(fā)和試驗是決定產(chǎn)品質(zhì)量的根本因素，不能完全用對終產(chǎn)品的檢驗來替代專論為成品物質(zhì)提供了質(zhì)量標準，需要總論來支持,Claude Coune,有傳遞TSE風(fēng)險的產(chǎn)品,遵循 5.2.8章, 它是CPMP/CVM

10、P指南注釋的轉(zhuǎn)載歐盟法規(guī)對符合CPMP/CVMP指南注釋是強制要求的個論的適用性證書可以用來證明該產(chǎn)品符合藥典要求適用于整個生產(chǎn)線,Claude Coune,病毒安全性,新的總論人或動物源的物質(zhì) (草稿刊登在Pharmeuropa 15.2上)不適用于生物技術(shù)產(chǎn)品、疫苗、免疫血清、血液制品目的是協(xié)調(diào)主管當(dāng)局頒布的方法風(fēng)險評估是主要方面,Claude Coune,劑型,歐洲藥典沒有關(guān)于特殊制劑產(chǎn)品的專論，除了疫苗、血液制品、免

11、疫血清、放射性藥物、胰島素制劑 關(guān)于劑型的總論適用于所有劑型,Claude Coune,疫苗,用于公眾免疫的產(chǎn)品，專論提供了獲取的公共標準專論作為質(zhì)控當(dāng)局官方批放行的依據(jù)歐洲藥典有所有兒童用和成人用疫苗的全部專論研發(fā)了參照制劑，使官方實驗室能夠進行獨立的批放行檢驗,Claude Coune,血液制品,專論作為質(zhì)控當(dāng)局官方批放行的依據(jù)歐洲藥典有所有工業(yè)化生產(chǎn)的血液制品（白蛋白、免疫球蛋白、凝血因子）的全部專論,Claude Co

12、une,血液制品 (2),生產(chǎn)部分需要有對質(zhì)量的正確定義，包括:捐贈人的選擇血漿混合液的檢驗工藝驗證病毒安全性是主要關(guān)注的方面 研發(fā)了參照制劑，特別是檢驗方法驗證用的 (丙型肝炎病毒，B19病毒),幾個案列研究,乳糖的新專論,Claude Coune,開始使用歐洲藥典之前,在開始使用歐洲藥典之前，應(yīng)該先閱讀:介紹注意事項如果還有問題，再次閱讀注意事項。,Claude Coune,選用哪個總論?,藥用物質(zhì)始終適用在這個總

13、方法中的指導(dǎo)說明會幫助我們確定適用于我們產(chǎn)品的其他總的方法,Claude Coune,藥用物質(zhì),生產(chǎn)方面的考慮重組蛋白TSE風(fēng)險發(fā)酵特殊的性質(zhì)詳細說明專論中不同部分的地位多晶形有關(guān)物質(zhì)殘留溶劑與功能相關(guān)的性質(zhì),Claude Coune,TSE風(fēng)險物質(zhì),該物質(zhì)可能由牛奶制得 所以 有傳遞TSE風(fēng)險的產(chǎn)品（＃1483）也適用該專論主要是提供了參閱總文5.2.8的途徑，它與歐盟關(guān)于TSE風(fēng)險產(chǎn)品的指南注釋（第2版，200

14、3年）內(nèi)容一致,Claude Coune,總則 5.2.8,“6-6 牛奶及牛奶衍生物: 根據(jù)目前的科學(xué)發(fā)展水平，不管其地理來源是哪里，牛奶是不可能帶來任何TSE污染風(fēng)險的?！钡恰?Claude Coune,總則 5.2.8,“按照下列條件生產(chǎn)的牛奶衍生物是不可能帶來任何TSE風(fēng)險的，所以應(yīng)該認為與本章相符。 牛奶是來源于健康動物，與人類消費用牛奶具有相同品質(zhì)， 除了牛胃內(nèi)膜，沒有其他反芻動物來源的物料用于該衍生物的制備 (如酪

15、蛋白的胰酶消化).采用其他工藝或來源于其他反芻動物物種的胃內(nèi)膜生產(chǎn)的牛奶衍生物必須證明符合本章要求?！?Claude Coune,返回到各論,在專論的頂部: 01/2005:1061第5版藥典中所有專論均重新編號，無論是新的、修訂的或是未作改動的。修訂：要考慮藥典總的實施日期[見目錄]更正：要考慮出版日期[見內(nèi)封],Claude Coune,返回到各論,標題: 乳糖，無水物和一水合物“在專論標題中有關(guān)水化物的描述有所改變。在藥

16、典第4版或在隨后版本中第一次出現(xiàn)的所有專論，其水化程度，只要可以，均在標題中標明。但在以前的版本中，只有存在幾種水化物時才標明水化程度?！?[見介紹],Claude Coune,性狀,?本部分的特殊地位：參見藥用物質(zhì)無要求，但…多晶形吸濕性：方法現(xiàn)已給出溶解性：方法現(xiàn)已給出參見總論中 5.11性狀部分 (新增),Claude Coune,鑒別,?2套鑒別方法！用哪個？“當(dāng)一個專論中的鑒別項下標明第一鑒別和第二鑒別時，對于

17、第一鑒別項下的試驗，適用于所有情況。對于第二鑒別項下的試驗，假如能證明該物質(zhì)符合專論中其它所有要求，也可以采用?！眳⒁姟八幱梦镔|(zhì)” (新增),Claude Coune,檢驗和含量測定,因為對于賦形劑的雜質(zhì)控制不像活性物質(zhì)那么嚴格，并且，乳糖是一個天然物質(zhì)，所以：沒有有關(guān)物質(zhì)檢查項沒有含量測定項,Peter CastleClaude Coune,與功能相關(guān)的性質(zhì) (FRCs),歐洲藥典委員會在與生產(chǎn)商和注冊主管當(dāng)局研討后決定擴展FR

18、C的范圍在作出正式?jīng)Q定之前，F(xiàn)RC就已經(jīng)在專論里出現(xiàn)了：纖維素醚溶液的粘度 纖維素醚的取代程度 纖維素的聚合度[粉末和微晶]成膜特性,Claude Coune,FRCs的地位,將被引入專論中一個單獨的部分在介紹性的段落中指出FRCs是非強制的專論中說明了與使用FRC相關(guān)的項目限度是由生產(chǎn)商和使用者共同決定的 許多FRC與標簽上的聲明有關(guān),Claude Coune,FRCs的地位 (2),“以下檢驗項目不是強制性的要求，

19、但考慮到達到藥品生產(chǎn)、質(zhì)量和功效的一致性是十分重要的，建議生產(chǎn)商確證這些特性，并將所用的分析方法和結(jié)果提供給使用者。以下方法已經(jīng)證明是適用的，但也可以使用其它方法。”,Claude Coune,FRCs的一些重要類別,粉末性質(zhì)，例如：粒度分布流動性比表面積結(jié)晶性聚合物賦形劑的摩爾質(zhì)量分布纖維素醚溶液的粘度纖維素醚的取代程度,Claude Coune,FRCs的一些重要類別(2),熱力學(xué)行為表面活性劑性能 (如聚乙二醇衍生

20、物 )成膜性 涂膜能力,Claude Coune,FRCs的檢驗方法,歐洲藥典將制定目前還沒有的方法，比如：粉末性質(zhì) (將與JP/USP一致 )修訂體積排阻一章，從而把合成聚合物也包括進去修訂粘度一章，從而將布魯克菲爾德型粘度計以及類似粘度計也包括進去,Claude Coune,乳糖（無水物）的FRCs,“無水乳糖主要用于固體劑型[壓片和粉末]的填充劑或稀釋劑。如下性質(zhì)與此類應(yīng)用有關(guān)：”粒度分布堆密度和振實密度α-和β-

21、乳糖 干燥失重,Claude Coune,乳糖一水化物的FRCs,它的用途與無水化物稍有區(qū)別，其FRC限于以下兩個方面：粒度分布堆密度和振實密度,第2部分,個論和雜質(zhì)控制,Claude Coune,更多案例研究,多種合成途徑，例如：吡羅昔康 Piroxicam特定雜質(zhì)例如：法莫替丁 Famotidine,Claude Coune,吡羅昔康,其雜質(zhì)列表表明其有三種合成途徑，分別使用了甲醇、乙醇和異丙醇。應(yīng)該檢查所列的所有雜質(zhì)嗎

22、？“如果專論中包含的物質(zhì)具有不同雜質(zhì)概況，可能會有單獨的有關(guān)物質(zhì)檢查項目，它可以控制雜質(zhì)部分中包含的所有雜質(zhì)，或者需要幾個檢驗項目來分別控制所有已知雜質(zhì)概況 。與藥典的符合性也可通過檢驗與該物質(zhì)來源有關(guān)的已知雜質(zhì)來達到?！?(第 5.10章),Claude Coune,法莫替丁,有關(guān)物質(zhì) - HPLC 我可以修改試驗條件到什么程度？“可以調(diào)整色譜試驗的各種參數(shù)，而不會從本質(zhì)上改變試驗方法，來滿足系統(tǒng)適用性的標準，參數(shù)調(diào)整的范圍列在

23、下面以供參考?！?(2.2.46). 參見備選方法的注意事項,Claude Coune,法莫替丁,有關(guān)物質(zhì)梯度 HPLC相對保留值系統(tǒng)適用性用于系統(tǒng)適用性試驗的法莫替丁對照品保留時間分離度校正因子,Claude Coune,法莫替丁,有關(guān)物質(zhì) (接上文)典型色譜圖：將不再在藥典中提供，除非特殊需要，但可以通過互聯(lián)網(wǎng)在線查到（如下文所示）。作為替代，提供了相對保留值。固定相：辛甲硅烷硅膠…使用哪種柱？ 參見：http

24、://extranet.pheur.org/publications/recherches_sw.shtml請仔細閱讀聲明??！如果進入不了數(shù)據(jù)庫，請通過電子郵件與我們聯(lián)系。,Claude Coune,Claude Coune,Claude Coune,Claude Coune,法莫替丁,限度試驗：特定雜質(zhì)和其他可檢出雜質(zhì)“特定雜質(zhì)：在專論中單獨列出的雜質(zhì)，具有特定的限度標準。特定雜質(zhì)可以是已鑒別的物質(zhì)，也可以是尚未鑒別的。 其他

25、可檢出雜質(zhì)：具有已知結(jié)構(gòu)的可能存在的雜質(zhì)，按照專論中的檢驗方法可以檢出，但是不知道該雜質(zhì)是否通常以高于鑒別閾值的濃度存在于用于成員國主管當(dāng)局已批準藥品的生產(chǎn)的原料藥中。這些雜質(zhì)沒有單獨專門列出，所以采用總的合格標準來限制含量?！?Claude Coune,法莫替丁,有關(guān)物質(zhì)：如果達到下列指標，則檢品符合要求：雜質(zhì)A, G： 均小于0.2%雜質(zhì)B, C, D, E：均小于0.3%雜質(zhì)F：小于0.1% 每種特定雜質(zhì)單獨提供了含量限度

26、其他可檢出雜質(zhì)：小于0.1%沒有單獨給出每種雜質(zhì)的含量限度雜質(zhì)總量：小于1.0%但是…,Claude Coune,法莫替丁,“當(dāng)一種特定雜質(zhì)之外的雜質(zhì)在原料藥中被發(fā)現(xiàn)時，該原料藥的使用者有責(zé)任檢查是否該雜質(zhì)已經(jīng)被鑒別或限量，具體情況應(yīng)根據(jù)該雜質(zhì)的含量、屬性、每日最大劑量和相應(yīng)的鑒別或限制閾值而定，且應(yīng)符合藥用物質(zhì)總論(2034) ，有關(guān)物質(zhì)部分的要求 。” (5.10),Claude Coune,法莫替丁,有關(guān)物質(zhì)：如何處理“

27、任何其他雜質(zhì)”參閱“藥用物質(zhì)”，表2034-1，每日劑量小于2g報告閾值：大于0.05%鑒別閾值：大于0.10%或每日大于1.0mg限制閾值：大于0.15%更多信息？參見藥典第5.10章和ICH指南,Claude Coune,法莫替丁,如何鑒別雜質(zhì)：相對保留值對照品：用于系統(tǒng)適用性試驗的法莫替丁對照品從數(shù)據(jù)庫中下載典型色譜圖,Claude Coune,,Claude Coune,,Claude Coune,,Claude

28、 Coune,法莫替丁,關(guān)于雜質(zhì)的更多信息：“專論中提供了具有合格質(zhì)量的物質(zhì)的質(zhì)量標準，包括在專論編寫和/或修改時考慮到的那些雜質(zhì)情況。該物質(zhì)的使用者有責(zé)任確認專論中提供了特定來源的藥用物質(zhì)中雜質(zhì)控制方面的足夠信息，特別是采用專論提供的方法。” (5.10)換言之，符合藥典專論的要求并不一定意味著該物質(zhì)的質(zhì)量符合使用目的。,Claude Coune,法莫替丁,如何確證“專論中提供了雜質(zhì)控制方面的足夠信息…”?提供產(chǎn)品生產(chǎn)、雜質(zhì)情況