西拉菌素和(R)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯的合成工藝研究.pdf

1、本論文第一部分的內(nèi)容是阿維菌素類藥物西拉菌素的合成研究。
　　 西拉菌素（Selamectin ）是由美國輝瑞制藥開發(fā)，1999年7月首次在英國上市，商品名為Revolution。它是一種主要針對寵物貓狗的成年蚤、絲蟲及疥癬的體內(nèi)外殺蟲劑，安全性高，口服、注射均有良好效果。以多拉菌素為起始原料，經(jīng)過三步反應合成得到了西拉菌素。第一步催化氫化反應制得中間體Ⅰ，并經(jīng)反應條件優(yōu)化得到最佳反應條件（溫度40~45 ℃，壓力0.3~0.4

2、MPa ），產(chǎn)率為95.8％。第二步氧化反應分別用氧化劑A加入法和氧化劑A打底法來制備中間體Ⅱ，得出了氧化劑A的最佳投料方法為加入法并摸索了最佳投料量為3.0aq ，產(chǎn)率為93.4％。第三步肟化脫糖反應制得西拉菌素粗品，并分別利用了三乙胺法、磷酸氫二鈉法、改變反應濃度法和室溫反應法對最佳反應條件進行了摸索，最終確定了三乙胺45 ℃反應法為最佳條件，產(chǎn)率為75.5％。最后用溶劑A進行兩次結晶得到西拉菌素（純度大于98.5％），總收率為55

3、％。
　　 本論文的第二部分是他汀類藥物重要中間體(R)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯的合成研究。
　　 他汀類藥物是20世紀80年代發(fā)展起來的新型的血脂調(diào)節(jié)藥物，其降低低密度脂蛋白膽固醇濃度、升高高密度脂蛋白膽固醇濃度的作用均優(yōu)于市面上的其它降脂類藥。(R)-4-氰基-3-羥基丁酸酯類化合物作為他汀類藥物的重要中間體一直是國內(nèi)外科研領域所研究的熱點。從“手性池”中選擇了廉價易得的L-蘋果酸作為起始原料，以(R)-4-氰基

4、-3-羥基丁酸乙酯作為目標化合物，設計四條合成路線：L-蘋果酸經(jīng)二酯化、還原生成(S)-3,4-二羥基丁酸乙酯，再經(jīng)溴化，環(huán)化，甲基磺酰化，以及亞磺酰環(huán)化分別得到相應的溴化物、酯和醚，最后利用氰基取代及開環(huán)得到(R)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯。四條路線的最終收率分別為56.7％，30.3％，16.5％和24.0％。本研究沒有使用貴重金屬配體和生物酶，僅用實驗室以及工業(yè)上常用的試劑進行簡單合成，分別將這些新的合成路線打通。最終找到了一條