鹽酸利多卡因鼻腔凝膠劑的研制及腦內(nèi)遞藥特性研究.pdf

1、鹽酸利多卡因(LidocaineHydrochloride，LID)屬于酰胺類的局麻藥，由于其具有作用快而強，時效長，穿透力大、價格低廉等優(yōu)點，被認為是理想的局麻藥。近年來，隨著研究的深入，LID的許多新功效被發(fā)現(xiàn)，其在臨床上的應用日益廣泛。其中，在治療偏頭痛方面，療效顯著。國內(nèi)外已有相關臨床觀察報道。 偏頭痛為神經(jīng)血管功能障礙，與血管舒縮失調(diào)有關，頭痛發(fā)作前血管收縮，局部血流減少，頭痛期則血管擴張，呈現(xiàn)高血流量灌注，但引起腦血

2、管動力學變化的原因仍不甚清楚。LID可能的作用機制是選擇性收縮血管，使血流減慢，從而減輕血流對血管壁的沖擊。 現(xiàn)行的LID給藥方式主要有：靜脈滴注，組滯星狀神經(jīng)節(jié)注射，口服給藥。前兩者用藥不便，后者因嚴重的首過效應而使生物利用度低。也有滴鼻劑的應用報道，通常以2％～4％的濃度給藥1～2mL，但其體積過大，易流失，在一定程度上影響了治療效果。 鼻腔給藥是近年來研究較多的給藥途徑之一，不僅具有藥物吸收迅速、無首過效應、給藥方

3、便、患者順應性強等優(yōu)點，而且還具有向腦內(nèi)遞藥的特性。上述特點均有利于LID以鼻腔給藥方式應用于臨床偏頭痛的治療。親水凝膠不僅可延長藥物與鼻粘膜的接觸時間，且能減少刺激性。本課題擬將LID制成鼻腔凝膠劑，評價其給藥后的體內(nèi)藥物動力學及腦內(nèi)遞藥特性，旨為LID臨床應用提供有效便捷的新制劑。 本文第一部分將LID制成凝膠劑。篩選了幾種親水凝膠材料，結(jié)合刺激性和穩(wěn)定性實驗，選擇了較為合適的基質(zhì)材料，制備LID凝膠劑。在基本處方的基礎上進

4、一步通過體外釋放試驗以及生物黏附強度實驗，利用星點設計．效應面優(yōu)化的方法篩選出較優(yōu)處方。 第二部分對LID鼻腔凝膠劑的安全性進行了考察。應用在體蟾蜍上腭模型考察了LID鼻腔凝膠劑對粘膜纖毛運動的影響，應用掃描電鏡考察了LID鼻腔凝膠劑對大鼠鼻粘膜形態(tài)及纖毛數(shù)量的影響，從而綜合評價制劑的鼻粘膜毒性。結(jié)果表明，LID鼻腔凝膠劑和基質(zhì)均無不良影響。 第三部分評價了LID鼻腔凝膠劑的生物利用度。建立了反相高效液相色譜紫外檢測法測

5、定血漿LID濃度，采用蛋白沉淀法處理血樣。經(jīng)方法學評價，提取回收率、準確度和精密度符合生物樣品的測定要求。測定了8只家兔鼻腔給予LID凝膠劑后的血漿LID濃度，并分別與靜脈注射劑、鼻腔噴霧劑、口服溶液劑的血漿LID濃度比較。結(jié)果表明，鼻腔凝膠劑、鼻腔噴霧劑相對于靜脈注射劑的生物利用度分別為(99．73~20．92)％，(58．45~14．10)％，而口服溶液僅為(27．15~6．47)％。提示：鼻腔給藥能夠避免首過效應，凝膠劑鼻腔給藥的

6、生物利用度較溶液劑有所提高。 第四部分建立了測定大鼠血漿和腦脊液中LID濃度的HPLC檢測方法，經(jīng)方法學考察，該分析方法符合生物樣品分析要求，可用于大鼠給藥后LID血漿和微透析樣品中藥動學研究。給予LID鼻腔凝膠劑、鼻腔溶液劑、靜脈注射劑及口服溶液后，嗅球、側(cè)腦室及血漿中LID藥動學行為存在差異；以DTI(藥物靶向指數(shù))為指標，評價LID經(jīng)鼻腔給藥后的腦內(nèi)遞藥特性。結(jié)果表明，LID鼻腔凝膠、溶液劑給藥后嗅球的DTl分別2．15和