雄激素受體拮抗劑MDV3100的合成研究.pdf

1、前列腺癌(prostate cancer,PCa)是一種常見的男性惡性腫瘤，它在全球范圍內(nèi)發(fā)病率僅次于肺癌居第二位，死亡率居第六位。2008年在全球范圍內(nèi)約有903，500例男性罹患前列腺癌，其中約258，400例患者死亡。在美國，前列腺癌發(fā)病率和死亡率分別為27％和10％，在所有男性腫瘤中分別排第一位和第二位。近年來隨著前列腺癌早期診斷水平的提高，前列腺癌在我國發(fā)病率逐年上升，其將成為影響我國男性健康的常見惡性腫瘤。
　　前列腺

2、癌早期是雄激素依賴性的。早期前列腺癌治療方法主要為雄激素去除療法(androgen deprivation therapy,ADT)，其中包括手術(shù)去勢(shì)法和化學(xué)去勢(shì)法。使用雄激素受體拮抗劑結(jié)合雄激素去除療法可以抑制雄激素發(fā)揮功能，適當(dāng)緩解腫瘤癥狀。但是一段時(shí)間治療后雄激素去除療法不再有效，腫瘤仍然會(huì)繼續(xù)惡化，繼而發(fā)展成為去勢(shì)抵抗型前列腺癌（castration-resistant prostate cancer,CRPC）。去勢(shì)抵抗型前列

3、腺癌的發(fā)生發(fā)展?fàn)可娴揭幌盗袕?fù)雜信號(hào)分子的相互作用，其中雄激素受體(androgen receptor,AR)的基因突變及過度表達(dá)為去勢(shì)抵抗型前列腺癌主要發(fā)展機(jī)制。去勢(shì)抵抗型前列腺癌患者細(xì)胞內(nèi)雄激素受體信號(hào)通路的持續(xù)激活表明雄激素受體信號(hào)通路在去勢(shì)抵抗型前列腺癌的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著非常關(guān)鍵的作用，因此雄激素受體成為治療去勢(shì)抵抗型前列腺癌的重要靶標(biāo)。雄激素受體是以一種配體依賴性的轉(zhuǎn)錄因子，是甾體類核受體超家族中的一員。其結(jié)構(gòu)由919個(gè)氨基

4、酸組成，結(jié)構(gòu)中位于C-末端的配體結(jié)合域負(fù)責(zé)配體的識(shí)別與結(jié)合。雄激素與該配體結(jié)合域結(jié)合后會(huì)引起雄激素受體的構(gòu)象變化，隨后通過一系列過程激活靶基因轉(zhuǎn)錄。雄激素受體拮抗劑通過與雄激素受體競(jìng)爭性結(jié)合可以發(fā)揮抗雄激素作用，從而抑制前列腺癌的發(fā)展。
　　MDV3100（enzalutamide）是一種新型結(jié)構(gòu)第二代非甾體類雄激素受體拮抗劑，它是通過對(duì)一系列乙內(nèi)酰硫脲類化合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化最終發(fā)現(xiàn)的。MDV3100于2012年和2013年分別被美

5、國FDA和歐洲藥品管理局批準(zhǔn)上市，用于治療既往接受過多西他賽(docetaxel)化學(xué)治療的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗型前列腺癌患者。MDV3100是一種雄激素受體拮抗劑，它能競(jìng)爭性地抑制雄激素與雄激素受體的結(jié)合、抑制雄激素受體向細(xì)胞核轉(zhuǎn)移以及雄激素受體與DNA的相互作用。臨床研究表明，與安慰劑相比，MDV3100的治療可降低患者約37％的可能死亡率，且本品無嚴(yán)重不良反應(yīng)。
　　目前有文獻(xiàn)報(bào)道的MDV3100合成路線主要有三條，我們對(duì)這三條合

6、成路線進(jìn)行了總結(jié)，并針對(duì)每條合成路線進(jìn)行了路線分析。通過路線分析發(fā)現(xiàn)了每條合成路線中某些步驟存在的缺點(diǎn)和不足。為得到化合物MDV3100并優(yōu)化其合成路線，我們以其中兩條路線為參考進(jìn)行了MDV3100的合成并對(duì)其步驟進(jìn)行了適當(dāng)改進(jìn)。最終得到了化合物MDV3100，簡化了某些步驟反應(yīng)條件及后處理、減少了毒性試劑的使用、提高了關(guān)鍵步驟反應(yīng)產(chǎn)率，并使用高效液相色譜、元素分析、紅外吸收光譜、紫外吸收光譜、核磁共振譜、高分辨質(zhì)譜、X-射線粉末衍射對(duì)