SCN1A和GABAA受體亞基基因多態(tài)性與卡馬西平抗癲癇療效及藥物安全性研究.pdf

1、癲癇(epilepsy)是常見的慢性神經系統(tǒng)腦部疾患。表現(xiàn)為大腦神經元突發(fā)性異常放電，導致短暫的大腦功能障礙。而癲癇發(fā)作(epileptic seizure)是指大腦神經元異常和過度同步化放電產生的臨床現(xiàn)象。其特點是持續(xù)存在能產生癲癇發(fā)作的腦部持久性改變，并出現(xiàn)相應的神經生物學等方面的后果。癲癇的發(fā)病機制目前尚未完全闡明。一般認為，興奮性和抑制性神經傳遞的失調是導致癲癇發(fā)作的主要原因。
　　目前，世界上約有5000多萬人患有癲癇病

2、，我國有900萬人左右患有此病。癲癇發(fā)病率是指每年每10萬人口中有多少新發(fā)現(xiàn)的癲癇病人。世界上每年會出現(xiàn)150萬癲癇新病人，我國每年也有近30萬人患此病。
　　研究表明，癲癇具有遺傳性?；颊呒词咕哂邢嗤呐R床癥狀，藥物的治療結果可能因人而異。這種治療結果的不同可能至少部分由遺傳因素引起。經譜系、雙生子及腦電圖研究和流行病學調查等，充分證明原發(fā)性癲癇有遺傳性。原發(fā)性癲癇的遺傳有的是單基因遺傳，多數情況下是多基因遺傳，但不一定都有臨床

3、發(fā)作。
　　目前，對于癲癇的發(fā)作主要采用抗癲癇藥物(anti-epileptic drugs，AEDs)來控制，藥物治療主要試圖使興奮性和抑制性神經傳遞恢復平衡。AEDs的治療往往為一個長期過程，有的甚至伴隨患者的終生。
　　因此，抗癲癇藥物的連續(xù)服用是關系療效的極其重要的影響因素。我們稱藥物的連續(xù)服用和連續(xù)服用率分別為“維持治療”(retention)和“維持治療率”(retention rate)。維持治療率定義為“在某

4、一特定的時間內，連續(xù)服用某一藥物的人數占服藥總人數的百分率”。發(fā)作控制不理想及發(fā)作反復是維持治療率低下的常見原因。另外，AEDs導致嚴重的不良反應，如皮膚的過敏等常有文獻報道。同時，藥物的中樞不良反應，如嗜睡、疲勞、共濟失調等均是影響藥物維持治療率的因素。
　　AEDs對發(fā)作控制被稱為AEDs療效，定義為“考察時間之前三個月內患者平均發(fā)作頻率比開始治療的三個月頻率的減少”。根據以前的文獻報道，我們運用四個半定量水平來衡量AEDs療

5、效的水平，即:痊愈(seizure-free，SF)，SF-75％發(fā)作減少，75-50％發(fā)作減少和＜50％發(fā)作減少。
　　卡馬西平(carbamazepine，CBZ)為一廣譜抗癲癇藥，主要作用于電壓門控鈉離子通道Na(v)1.1。臨床上主要用來治療單純部分發(fā)作、復雜部分發(fā)作及繼發(fā)性全身發(fā)作。在中國，CBZ為一線抗癲癇藥物。另處，CBZ的不良反應有皮膚的過敏反應，中樞神經系統(tǒng)不良反應，以及血細胞數、血脂、轉氨酶等的紊亂。這些都與C

6、BZ的維持劑量和藥物血漿（清）水平有關。
　　到目前為止，關于SCN1A基因多態(tài)性與CBZ維持劑量和血藥濃度的相關性文獻報道不少。但關于CBZ對患者的維持治療率鮮有報道。事實上，這種相關性在已有的文獻報道中結果也不一致，有時結果相互沖突。在我國，卡馬西平作為最常用的一線抗癲癇藥物，能降低SCN1A通道對Na+和Ca2+的通透性。另外，文獻報道，卡馬西平也可增強由a1、β2和γ2亞基組成的GABAA受體的突觸傳遞功能。GABAA受體

7、的a1、β2和γ2三個亞基的分別由GABRA1、GABRB2和GABRG2基因編碼。
　　電壓門控鈉離子通道Nav1.1為一異源性復合體，由一個大的中空糖基化a亞基和2個小的附屬β亞基組成，行使動作電位的產生和傳播，主要分布于神經和肌肉，a亞基由SCN1A基因編碼。功能研究表明，鈉離子通道跨膜a亞基在腦部的表達異常豐富。文獻報道，SCN1A基因突變可導致不同類型的癲癇發(fā)作。
　　在哺乳動物大腦中，GABAA受體為一離子型受體

8、，偶聯(lián)氯離子通道，被激活后可使Cl-內流并導致細胞超極化。GABAA受體的內源性配體為主要的抑制性神經遞質GABA。雖然GABA對神經遞質的釋放產生了抑制作用，但GABA本身并不是一種抑制性神經遞質。因為它刺激GABA受體，它是一種刺激神經遞質。被激活后，GABAA受體選擇性地讓Cl-通過，導致神經元超極化。通過減少動作電位的產生，從而促進神經遞質的抑制性影響。
　　本課題以中國漢族癲癇患者為研究對象，探討SCN1A和GABAA受

9、體三個亞基GABRA1、GABRB2和GABRG2基因多態(tài)性在該人群中的分布頻率及其與癲癇易感性的關系，SCN1A和GABAA受體三個亞基基因多態(tài)性與CBZ對癲癇患者的維持治療率、血藥濃度水平及控制癲癇發(fā)作水平的相關性。本研究的基因多態(tài)性所涉及的目標SNP包括標簽SNP(tag SNPs)和潛在功能性SNP(potential functionalimportance SNP)。潛在功能性SNP指那些已有文獻報道的在啟動子區(qū)、外顯子區(qū)或

10、3'-非編碼區(qū)等區(qū)域并可能影響基因功能的突變。這些SNP也作為研究對象納入目標SNP。
　　本課題主要的研究結果如下:
　　1.所有目標SNP位點的多態(tài)性與部分發(fā)作、復雜部分性發(fā)作和繼發(fā)性全身發(fā)作等癲癇的易感性不相關。
　　2.SCN1A基因rs3812718 G/A位點和GABRA1基因rs2290732G/A位點多態(tài)性與卡馬西平維持治療率相關。
　　3.SCN1A基因rs3812718 G/A位點多態(tài)性與卡馬