卡馬西平PPK模型預(yù)測能力的評價與臨床應(yīng)用研究.pdf

1、目的：
　　1.以已建立的卡馬西平群體藥代動力學(xué)模型和Bayes反饋法為基礎(chǔ)，通過大樣本、不同給藥方案，運(yùn)用EXCEL軟件預(yù)測卡馬西平的血藥濃度，計算卡馬西平群體藥代動力學(xué)模型對癲癇患者的血藥濃度預(yù)測值與實測值之間的準(zhǔn)確度、精密度以及一致性，以評價卡馬西平群體藥代動力學(xué)模型的外部預(yù)測能力，為臨床運(yùn)用該模型進(jìn)行卡馬西平血藥濃度的預(yù)測提供研究依據(jù)。
　　2.考察卡馬西平預(yù)測濃度與患者的發(fā)作頻率及不良反應(yīng)之間的相關(guān)性，為臨床運(yùn)用該

2、模型進(jìn)行個體化給藥提供一定的理論依據(jù)。
　　方法：
　　1.考察卡馬西平群體藥代動力學(xué)模型的外部預(yù)測能力
　　本研究以一年內(nèi)就診于復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科癲癇專病門診的、根據(jù)發(fā)作類型選用卡馬西平或聯(lián)合其他抗癲癇藥物治療的癲癇患者為研究對象，經(jīng)倫理、知情同意入排后，收集患者的人口學(xué)、病史以及治療藥物等信息，以我科應(yīng)用NONMEM軟件建立的卡馬西平群體藥代動力學(xué)模型和Bayes反饋法為基礎(chǔ)，運(yùn)用EXCEL軟件計算大樣本

3、、不同給藥方案下（卡馬西平單藥治療組和卡馬西平聯(lián)合治療組）的患者穩(wěn)態(tài)谷濃度，得到預(yù)測濃度。
　　在保障患者藥物治療依從性的前提下（即對患者進(jìn)行用藥依從性宣教，2-4周后復(fù)診，用Morisky依從性量表評估患者服藥依從性），于患者服用卡馬西平達(dá)穩(wěn)態(tài)時（即5-7個血漿半衰期），清晨空腹抽取靜脈血2mL，用熒光偏振免疫法測定卡馬誣平穩(wěn)態(tài)谷濃度，得到實測濃度。
　　計算卡馬西平預(yù)測濃度相對于實測濃度的平均預(yù)測誤差和平均絕對預(yù)測誤差，

4、考察卡馬西平群體藥代動力學(xué)模型外部預(yù)測能力的準(zhǔn)確度和精密度。當(dāng)絕對預(yù)測誤差≤20％時，臨床認(rèn)為這種預(yù)測值是可以被接受的。
　　同時，采用布蘭德-奧特曼差異圖考察卡馬西平群體藥代動力學(xué)模型預(yù)測濃度和熒光偏振免疫法實測濃度的一致性。計算95％一致性界限，將95％一致性界限作為評價兩種測量方法結(jié)果一致性的指標(biāo)。如果95％一致性界限外的數(shù)據(jù)點數(shù)和95％一致性界限內(nèi)的血藥濃度實測值和預(yù)測值的最大差值絕對值，是臨床上可以接受的，則認(rèn)為用該模型

5、預(yù)測濃度和用熒光偏振免疫法實測濃度這兩種方法具有較好的一致性，可以互換使用。
　　2.考察卡馬西平預(yù)測濃度與患者的發(fā)作頻率和不良反應(yīng)之間的相關(guān)性
　　上述入選患者使用《癲癇日歷》記錄發(fā)作頻率，2-4周后復(fù)診，用利物浦不良反應(yīng)量表評估患者不良反應(yīng)的發(fā)生。采用Pearson相關(guān)分析考察卡馬西平血藥濃度（實測濃度和預(yù)測濃度）與發(fā)作頻率及不良反應(yīng)的相關(guān)性。
　　結(jié)果：
　　1.共121位門診癲癇患者參與本研究。卡馬西平群

6、體藥代動力學(xué)模型的平均預(yù)測誤差和平均絕對預(yù)測誤差分別是-4.76％（卡馬西平單藥治療組為-6.18％;卡馬西平聯(lián)合治療組為-2.74％）和14.93％（卡馬西平單藥治療組為15.01％;卡馬西平聯(lián)合治療組為14.80％）。絕對預(yù)測誤差≤20％的患者人數(shù)比例為74.38％（卡馬西平單藥治療組為76.06％;卡馬西平聯(lián)合治療組為72.00％）。布蘭德-奧特曼差異圖結(jié)果顯示，只有4.13％（卡馬西平單藥治療組為7.04％;卡馬西平聯(lián)合治療組為

7、0.00％）的數(shù)據(jù)點在95％一致性界限外;在一致性界限范圍內(nèi)，使用熒光偏振免疫法測得的血藥濃度與使用群體藥代動力學(xué)模型法預(yù)測的血藥濃度相比，最大差值的絕對值為2.44μg/mL（卡馬西平單藥治療組為2.44μg/mL;卡馬西平聯(lián)合治療組為2.41μg/mL）。
　　2.群體藥代動力學(xué)模型預(yù)測的卡馬西平血藥濃度與發(fā)作頻率及不良反應(yīng)均存在正相關(guān)(r=0.132，p=0.001;r=0.236，p=0.009)。
　　結(jié)論：