阻斷胞外HSP70活性改善阿霉素誘導(dǎo)的小鼠心功能障礙和心肌重構(gòu).pdf

1、心衰是多種心臟疾病的終末階段，是由任何可以損傷心室充血或射血能力的結(jié)構(gòu)或功能性的心臟疾病引起的心臟排血量不足，從而不能滿足機體代謝所需的一種狀態(tài)。心臟組織異常重構(gòu)是高血壓心臟病及心衰的核心病理改變，也是造成慢性心力衰竭的主要原因。心衰的發(fā)病率及死亡率很高，嚴重威脅人類的健康。目前，治療心衰的方法很多，包括藥物、手術(shù)及介入療法等，但是大部分治療心衰的藥物只能在表面上改善患者的癥狀和延緩病情的發(fā)展，手術(shù)治療的預(yù)后也較差。因此，在現(xiàn)階段嘗試尋

2、找新的治療心衰的藥物作用靶點就顯得尤為重要。
　　 近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，免疫-炎癥反應(yīng)參與了心衰的發(fā)生發(fā)展，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)可能會成為改變心衰進程的一種途徑。損傷相關(guān)模式分子(DAMPs)是組織細胞在應(yīng)激狀態(tài)下以主動或被動方式釋放到細胞外的一類物質(zhì)，DAMPs既可以通過與模式識別受體結(jié)合，激活先天性免疫系統(tǒng)，啟動或促進炎癥反應(yīng)，還可以通過調(diào)節(jié)獲得性免疫反應(yīng)的極化方向影響炎癥的發(fā)展方向。本實驗室前期的研究發(fā)現(xiàn)，細胞內(nèi)和細胞外的熱休克蛋白

3、70(HSP70)對心臟組織免疫炎癥反應(yīng)發(fā)揮不同的調(diào)節(jié)作用，胞外HSP70可能作為一種DAMP分子調(diào)節(jié)組織的免疫反應(yīng)。基于以上這些理論和研究結(jié)果，本文進一步對阻斷胞外HSP70活性是否能夠治療心衰及可能的作用機制進行了探討。我們采用了阿霉素引起的急性和慢性心衰動物模型及高血壓心臟病模型進行實驗和驗證，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿霉素引起心肌組織及血清中HSP70含量顯著增加，且大量表達的HSP70主要分布于胞外及胞膜，利用HSP70中和性抗體(HSP7

4、0Ab)阻斷胞外HSP70活性能夠顯著改善急性和慢性心衰小鼠心功能障礙和心肌重構(gòu)。急性心衰小鼠心臟組織炎癥反應(yīng)被激活，浸潤的中性粒細胞數(shù)量顯著增多，并大量表達IL-6、IL-17等促炎細胞因子，而阻斷胞外HSP70活性則在增加巨噬細胞數(shù)量的同時顯著減少了中性粒細胞的浸潤，顯著減少了凋亡的中性粒細胞的數(shù)量和促炎細胞因子的表達，而使抗炎細胞因子如IL-10的含量顯著增加，同時，HSP70Ab顯著上調(diào)了具有促炎癥轉(zhuǎn)歸作用的幾種蛋白和脂質(zhì)介質(zhì)的

5、表達，因此，我們認為阻斷胞外HSP70活性正是通過促進心臟組織炎癥的主動轉(zhuǎn)歸而發(fā)揮其治療急性心衰的作用。自噬是免疫反應(yīng)的重要的效應(yīng)器，在慢性心衰中，阻斷胞外HSP70活性顯著減少了心臟組織活性氧自由基的含量，同時活化自噬，抑制心肌細胞老化，從而發(fā)揮對心肌組織的保護作用，改善心功能障礙和心肌重構(gòu)。此外，我們還對三種促炎癥轉(zhuǎn)歸脂質(zhì)介質(zhì)的具體細胞作用和胞外HSP70發(fā)揮作用的信號通路進行了初步研究，結(jié)果表明，脂氧素等脂質(zhì)介質(zhì)通過干預(yù)NFκB的