白僵菌素的處方前初步藥學(xué)研究及酮康唑——白僵菌素復(fù)方片劑的研究.pdf

1、真菌感染性疾病是臨床上一種常見的疾病，根據(jù)真菌入侵組織深淺不同，可分為淺表真菌感染和深部真菌感染，其中深部真菌感染對(duì)人體的危害大、病死率高。酮康唑作為一種廣譜咪唑類抗真菌藥，在臨床上有廣泛的臨床應(yīng)用。但是酮康唑在口服給藥時(shí)具有較多的不良反應(yīng)，肝毒性尤甚。
　　近年，有研究發(fā)現(xiàn)，白僵菌素與酮康唑聯(lián)用對(duì)治療深部真菌感染疾病具有協(xié)同作用，不僅可以提高酮康唑治療深部真菌感染的療效，而且可以降低由于大劑量使用酮康唑而引起的肝毒性。
　

2、　基于以上研究基礎(chǔ)，酮康唑-白僵菌素復(fù)方藥物有望作為我國(guó)Ⅰ類新藥進(jìn)行開發(fā)，本課題對(duì)酮康唑-白僵菌素復(fù)方藥物進(jìn)行了臨床前的初步藥學(xué)研究，研究?jī)?nèi)容分為兩大部分:(1)白僵菌素的處方前研究，包括:結(jié)構(gòu)確證、理化性質(zhì)、方法學(xué)開發(fā)和驗(yàn)證、初步穩(wěn)定性評(píng)價(jià)、初步質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究;(2)酮康唑-白僵菌素復(fù)方片劑研究，包括:藥物-輔料配伍研究、處方篩選、制備工藝、方法學(xué)開發(fā)和驗(yàn)證、初步穩(wěn)定性評(píng)價(jià)、初步質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究。
　　通過紅外光譜、質(zhì)譜、氫譜、碳譜對(duì)

3、原料藥的結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證;研究了白僵菌素的外觀、熔點(diǎn)、晶型、溶解度、油水分配系數(shù)及引濕性，結(jié)果表明，略有引濕性，熔點(diǎn)為147～149℃，在水中幾乎不溶，使用正辛醇和水測(cè)定白僵菌素的油水分配系數(shù)，白僵菌素幾乎全部在正辛醇層分配，表明白僵菌素有較強(qiáng)的親脂性。
　　建立了用于白僵菌素原料藥穩(wěn)定性研究的HPLC分析方法，方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果表明，方法穩(wěn)定、可靠，可以用于白僵菌素原料藥的穩(wěn)定性研究。另外，強(qiáng)制降解試驗(yàn)結(jié)果表明，白僵菌素在堿性條件下不穩(wěn)

4、定。
　　對(duì)白僵菌素原料藥的純度、干燥失重、熾灼殘?jiān)?、重金屬及殘留溶劑進(jìn)行了研究。建立了頂空氣相色譜法測(cè)定白僵菌素原料藥中的殘留溶劑，對(duì)色譜柱進(jìn)行了選擇，對(duì)頂空平衡時(shí)間及平衡溫度進(jìn)行了優(yōu)化，方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果表明，所建立的頂空氣相色譜法能夠用于白僵菌素原料藥中殘留溶劑的測(cè)定。
　　對(duì)白僵菌素原料藥的穩(wěn)定性進(jìn)行了研究，包括影響因素試驗(yàn)和加速試驗(yàn)。結(jié)果表明，高溫和強(qiáng)光照射對(duì)白僵菌素的穩(wěn)定性無(wú)明顯影響，高濕試驗(yàn)結(jié)果表明，白僵菌素原料藥

5、略有引濕性，應(yīng)在干燥條件下保存。加速試驗(yàn)表明，白僵菌素原料藥在40℃/75％ RH條件下保存三個(gè)月內(nèi)，外觀性狀、含量及有關(guān)物質(zhì)均無(wú)明顯變化。
　　在對(duì)白僵菌素原料藥質(zhì)量研究的基礎(chǔ)上，制訂了白僵菌素原料藥的初步質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。包括:性狀、鑒別、含量測(cè)定、有關(guān)物質(zhì)、溶劑殘留、干燥失重、熾灼殘?jiān)⒅亟饘佟?br>　　在白僵菌素初步藥學(xué)研究的基礎(chǔ)上，開發(fā)了酮康唑-白僵菌素的復(fù)方片劑。
　　建立了用于酮康唑-白僵菌素復(fù)方片劑穩(wěn)定性研究的方法

6、學(xué)，方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果表明，所建立的HPLC分析方法穩(wěn)定、可靠，可以用于酮康唑-白僵菌素復(fù)方片劑的穩(wěn)定性研究。酮康唑和白僵菌素的混合樣品的強(qiáng)制降解試驗(yàn)結(jié)果表明，混合樣品在酸性、堿性、氧化和光照條件下不穩(wěn)定。
　　建立了用于酮康唑-白僵菌素片劑含量測(cè)定的方法學(xué)，方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果表明，所建立的的HPLC方法學(xué)穩(wěn)定、可靠，可以用于酮康唑-白僵菌素復(fù)方片劑的含量測(cè)定。
　　對(duì)用于酮康唑-白僵菌素片劑溶出度測(cè)定的溶出介質(zhì)進(jìn)行了篩選，最終選用

7、含有0.5％ SDS的水溶液作為溶出介質(zhì)。建立了用于酮康唑-白僵菌素片劑溶出度測(cè)定的HPLC方法學(xué)，方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果表明，所建立的方法能夠用于酮康唑-白僵菌素復(fù)方片劑溶出度的分析測(cè)定。
　　經(jīng)檢索“美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)圖書館”，了解到強(qiáng)生公司已經(jīng)上市酮康唑片劑所用輔料為:微晶纖維素、乳糖、玉米淀粉、聚維酮和硬脂酸鎂，在此文獻(xiàn)基礎(chǔ)上，通過試驗(yàn)，對(duì)處方進(jìn)行了優(yōu)化，并確定了最終的制備工藝。
　　對(duì)酮康唑-白僵菌素復(fù)方片劑的穩(wěn)定性進(jìn)行了初步的