華氏巨球蛋白血癥及其他單克隆IgM相關(guān)性疾病中MYD88L265P及CXCR4WHIM基因突變的研究.pdf

1、目的:
　　華氏巨球蛋白血癥(Waldenstrom macroglobulinemia，WM)一種以分泌單克隆免疫球蛋白M(IgM)為特征的淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤。單克隆IgM相關(guān)性疾病是一組異質(zhì)性疾病，共同特點(diǎn)是存在單克隆IgM免疫球蛋白。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)MYD88L265P和CXCR4WHIM兩種體細(xì)胞突變?cè)赪M患者中存在較高的突變率，但兩突變?cè)谄渌荳M的單克隆IgM相關(guān)性疾病中的發(fā)生率知之甚少。本研究希望探索WM及其他單克隆I

2、gM相關(guān)性疾病中MYD88L265P和CXCR4WHIM基因突變的情況。
　　方法:
　　研究我院自2000年1月至2016年4月在北京協(xié)和醫(yī)院初診WM患者的臨床數(shù)據(jù)，總結(jié)其基線資料、危險(xiǎn)分層、治療反應(yīng)及進(jìn)行生存分析。對(duì)不同來(lái)源的49份WM患者樣本同時(shí)行Real-time AS-PCR和AS-PCR檢測(cè)，比較兩種方法對(duì)同種樣本的MYD88L265P突變檢出率情況。采用Real-time AS-PCR、AS-PCR、和Sang

3、er測(cè)序方法檢測(cè)93名單克隆IgM相關(guān)性疾病患者M(jìn)YD88L265P和CXCR4WHIM基因突變，比較兩種基因突變?cè)赪M及其他單克隆IgM相關(guān)性疾病中的陽(yáng)性率。同時(shí)對(duì)2例Bing-Neel綜合征患者進(jìn)行了CSF中MYD88L265P基因突變的追蹤監(jiān)測(cè)。
　　結(jié)果:
　　本研究共入組90例活動(dòng)性WM患者，中位年齡為64.5歲，常見(jiàn)的發(fā)病癥狀包括貧血、B癥狀、淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大、高粘滯癥狀、皮膚粘膜出血，少數(shù)患者有繼發(fā)性淀粉樣

4、變、周?chē)窠?jīng)病、冷凝集素病及發(fā)Bing Neei綜合征。75例患者接受了治療，并可評(píng)價(jià)療效。其中50例患者接受過(guò)以利妥昔單抗/硼替佐米/沙利度胺為代表的新型藥物治療，25例患者僅接受氟達(dá)拉濱/烷化劑等的傳統(tǒng)藥物化療。中位隨訪時(shí)間44個(gè)月后，中位OS為80個(gè)月。WPSS危險(xiǎn)分層為高、中、低危患者的中位OS分別為37個(gè)月、84個(gè)月、尚未達(dá)到。新型藥物治療患者中位OS長(zhǎng)于傳統(tǒng)藥物治療患者。
　　Real-time AS-PCR和AS-P

5、CR檢測(cè)MYD88L265P基因突變的敏感性分別約為0.16％和1％，通過(guò)比較49份新鮮樣本和15份福爾馬林固定石蠟包埋(FFPE)組織的兩種方法檢測(cè)結(jié)果，得出:對(duì)于骨髓CD19+分選細(xì)胞，兩者檢出率無(wú)差異;而對(duì)于骨髓液、FFPE組織提取的DNA，Real-time AS-PCR比AS-PCR能更好的檢測(cè)出MYD88L265P基因突變。
　　93例單克隆IgM相關(guān)性疾病患者中，最為常見(jiàn)的三類疾病是WM、B-NHL和IgM-MGUS

6、，還有少數(shù)冷凝集素病、冷球蛋白血癥、原發(fā)性淀粉樣變性、多發(fā)性骨髓瘤、Castleman病患者。MYD88L265P突變率方面:活動(dòng)性WM為93.8％，冒煙型WM(sWM)為40％，IgM-MGUS為44.4％，彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)為42.9％，慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(CLL/SLL)為60％，邊緣區(qū)淋巴瘤(MZL)為33.3％，粘膜相關(guān)淋巴樣組織淋巴瘤(MALT)為14.3％; CXCR4WHIM突變率方面:W

7、M為21.9％，sWM為20％，IgM-MGUS為0％，DLBCL為7.1％。冷凝集素病、原發(fā)性淀粉樣變性、Castleman病患者中亦有一定的陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)。
　　2例Bing-Neel綜合征患者CSF中發(fā)現(xiàn)了MYD88L265P突變的存在，且突變隨治療起效而逐漸消失。
　　結(jié)論:
　　WM臨床表現(xiàn)多樣，WPSS評(píng)分有助于WM的分層治療選擇和預(yù)后判斷。新型藥物治療有效率高，可提高患者長(zhǎng)期生存。骨髓CD19+分選細(xì)胞中，Re

8、al-time AS-PCR和AS-PCR對(duì)MYD88L265P檢出率無(wú)差異;對(duì)于骨髓液、FFPE組織提取的DNA，采取Real-time AS-PCR的方法更佳。WM患者中MYD88L265P及CXCR4WHIM突變比率遠(yuǎn)高于其他類型單克隆IgM相關(guān)性疾病。IgM陽(yáng)性的DLBCL、CLL/SLL中MYD88L265P高于既往報(bào)道。WM患者中，MYD88L265PCXCR4WHIM相對(duì)MYD88L265PCXCR4WT，起病年齡較高、M